[发明专利]冠状病毒SARS-COV-2 S蛋白特异性抗体及其用途

说明书

本发明涉及冠状病毒SARS‑COV‑2 S蛋白特异性抗体及其用途。本发明提供分离的或非天然存在的SARS‑CoV‑2单克隆抗体，其包含(a)Kabat编号表示的与SEQ ID NOS：78中所示的重链CDR1、CDR2、和CDR3具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链CDR1、CDR2、和CDR3，和(b)Kabat编号表示的与SEQ ID NOS：80中所示的轻链CDR1、CDR2、CDR3具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链CDR1、CDR2、CDR3。本发明的抗体可作为治疗COVID‑19的治疗剂或作为评估受试者中COVID‑19感染的诊断工具。

技术领域

本发明涉及病毒抗体及其用途，尤其涉及SARS-CoV-2单克隆抗体及其医学用途。

背景技术

2019年报告了严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病(coronavirus disease-19，COVID-19)。该病毒与2003年的SARS-CoV高度相关。该病毒主要影响肺部，但也会影响肾、肝、脑、胃肠道等多个器官。病毒通过呼吸道飞沫、尿液和粪便传播。SARS-CoV-2的临床症状包括发热、咳嗽、呼吸急促，无其他病原体，胸部CT影像学检查以双侧玻璃状不透明为特征的肺炎。大部分COVID-19患者表现为轻度或中度综合征，经适当的临床护理后即可恢复，而部分COVID-19患者则迅速出现重症肺炎和多器官功能衰竭。

目前，对于宿主SARS-CoV-2感染的免疫应答机制仍没有深刻理解。SARS-CoV-2 感染患者以及SARS-CoV患者和中东呼吸综合征(MERS)患者普遍存在淋巴细胞减少。有研究观察到，在严重的COVID-19病例中，总T细胞、CD4+和CD8+亚型T细胞的数量急剧减少，而程序性死亡配体1(PD-1)和T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tim-3) 增加，表明T细胞已经衰竭。一些研究者建议监测淋巴细胞比例动态，作为预测 COVID-19严重程度的指标。有合并症的老年COVID-19患者发生严重肺炎和死亡的风险较高。老年患者T细胞和B细胞功能缺陷可能导致清除病毒的能力不足和长期的促炎反应。

目前尚无疫苗可用于预防COVID-19。因此，需要鉴定和生产对SARS-CoV-2有效的特异性结合抗体和中和抗体，以及阐明抗体所结合的靶标和抗原决定簇。

发明内容

本文已经通过外周血T细胞受体和B细胞受体组库分析揭示了COVID-19患者中动态的适应性免疫应答。在一些实施方案中，为了解在系统水平上的T细胞和B细胞免疫应答，发明人使用下一代测序来分析不同COVID-19疾病阶段的患者的T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)组库。在患者发病早期和恢复过程中的适应性免疫应答以全景可视化方式呈现。TCR组库在严重疾病的早期发病时有急剧减少，但在恢复阶段得到恢复。在一些实施方案中，监测TCR组库可以作为预测疾病进展的指示性生物标志物。BCR组库具有IgM到IgG的同种型转换和一过性的显著的IgA扩增。感染后发生主导性B细胞克隆扩增，并伴有多样性降低。本文的研究表明免疫组库分析是评价宿主对新型病毒感染免疫力的有前途的方法。在一些实施方案中，通过BCRs和TCRs 的NGS用于免疫组库分析，可以对SARS-CoV-2感染后免疫应答进行整体观察。在一些实施方案中，已经发现TCR组库在重症时急剧下降，但在恢复阶段得到恢复。在一些实施方案中，已经发现发病后BCR组库显示主导性克隆扩增与IgM/IgG同种型切换和短暂的IgA激增。

在一些实施方案中，本发明涉及能够与一个或多个SARS-CoV-2表位结合的分离的或非天然存在的单克隆抗体。在一些实施方案中，本发明涉及一种分离的或非天然存在的单克隆抗体，其包含：轻链可变区，其包含选自SEQ ID NOS：1-17的氨基酸序列；以及重链可变区，其包含选自SEQ ID NOS：18-26的氨基酸序列。