[发明专利]一种具有含氮杂环结构的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种具有含氮杂环结构的化合物及其制备方法和用途，该类化合物对表皮生长因子受体抑制剂EGFR具有明显的抑制作用，可作为EGFR抑制剂，用于制备治疗由EGFR介导的疾病的药物，所述由EGFR介导的疾病包括但不限于恶性肿瘤等，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种具有含氮杂环结构的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。

研究表明，表皮生长因子受体EGFR能够激活细胞内下游信号通路，从而促进细胞分裂增殖，其主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有15％的白种人和30～50％的亚洲人中有EGFR基因突变。EFGR活性突变(AMs)是非小细胞肺癌的常见驱动基因，其主要发生在EGFR基因的18/19/20/21外显子，导致EGFR即使在缺失配体的情况下也处于激活状态，使得下游信号通路持续处于超活化状态，引起细胞的恶性增殖(肿瘤)，因此，抑制不正常的EGFR信号通路，是治疗肿瘤的策略之一。无吸烟史者的突变比例高达50～60％，常见的突变位点是外显子19和21，占90％，称为经典型突变，其余10％为外显子18和20的突变。EGFR外显子20插入突变往往对EGFR-TKI耐药，预后较差。然而目前还没有获批的靶向药，标准治疗仍然是传统的细胞毒性化疗。

第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼以及埃罗替尼，临床上约有70％的患者有明显药物应答反应，表现为肿瘤明显缩小，可见，EGFR是一个非常有效的作用靶点，但在10～16个月的治疗后，会产生耐药性，有近2/3的患者产生了二次获得性变异T790M。

通过分析产生耐药性的原因，在吉非替尼/埃罗替尼的基础上开发出了新一代的EGFR抑制剂，也称之为第二代EGFR-TKI。与第一代所不同的是，第二代化合物大多数采用了不可逆的共价键结合形式，比较成功典例如Afatinib、Dacomitinib，被FDA批准用于双突变的非小细胞肺癌治疗。虽然第二代药物能够克服耐药性问题，但是此类化合物存在较为严重的剂量依赖性副作用，如皮疹和腹泻，因此大大限制了其临床应用。

第三代EGFR抑制剂问世后，终于从根本解决了EGFR-T790M耐药突变问题。国际三代EGFR首次进入临床是2013年，截止今天，全球已有众多的三代EGFR小分子抑制剂进入了临床阶段。目前全球上市药物甲磺酸奥希替尼在2015到2019年的销售额分别为0.18亿美元、4.23亿美元、9.55亿美元、18.6亿美元和31.89亿美元年，远远高于前两代EGFR抑制剂，具有很大的市场前景。

奥希替尼尽管优秀，但在使用过程中，仍然不可避免的会产生C797S的耐药问题(即包含del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S的顺式或反式三突变)，以及对20ins突变无能为力。对于20ins突变，TAK-788及波奇替尼具有较强的活性。(Poziotinib)是一种专门针对EGFR/HER2外显子20插入突变的靶向药，被寄予厚望，先前的小规模的临床研究中治疗EGFR外显子20插入突变的客观缓解率超过40％，但随着样本量扩大，客观缓解率却有下降趋势。因此，开发新的EGFR抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制表皮生长因子受体抑制剂EGFR。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

其中：

A选自C或N；