[发明专利]一种氧化异阿朴菲生物碱衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种如式I所示的氧化异阿朴菲衍生物，R如所示，A选自‑O‑或共价键，n为0～4的整数，R₁选自‑NR₂R₃；R₂选自H、R₃选自C1‑C3的直链或支链烷基；但不包括A选自‑O‑，n＝2、3，R₁选自本发明所述的氧化异阿朴菲生物碱衍生物对肺癌、肝癌、乳腺癌的抑制活性较氧化异阿朴菲明显提高、溶解度增加。本发明还公开了所述的氧化异阿朴菲衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及氧化异阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法与该类新化合物在制备抗癌药物中的用途。

背景技术

癌症是影响人类健康与寿命的主要疾病，现已成为全球重要的公共卫生问题之一。根据《全球癌症报告》显示，2018年全球预计新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重，越来越多的人关注癌症的治疗。天然产物是发现新型抗肿瘤药物的宝库，目前已有多种天然产物被证实具有抗肿瘤活性，但天然产物往往具有毒副作用、溶解性、稳定性等问题，需要对其进行结构修饰改造使其成为临床能够使用的抗肿瘤药物。

氧化异阿朴菲类生物碱(Oxoisoaporphine)是指含有1-氮杂苯并蒽酮(1-azabenzanthrone)骨架的一类异喹啉类生物碱。最早从防己科蝙蝠属植物蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC)中被分离得到。近年来，氧化异阿朴菲类生物碱抗肿瘤活性引起了人们的关注，已有研究表明，氧化异阿朴菲类生物碱的骨架1可以通过π-π堆积嵌入DNA的双螺旋结构，从而诱导细胞凋亡机制的发生；通过抑制拓扑异构酶来影响细胞的增殖，进而表现出抗肿瘤活性。

氧化异阿朴菲类生物碱及其衍生物有望成为新型高效抗肿瘤药物。合适的侧链引入可以显著提高此类生物碱的活性。

发明内容

本发明的目的在于选取氧化异阿朴菲类生物碱的共同母环—1-氮杂苯并蒽酮作为先导物，进行C-4位的结构修饰，获得了一系列活性较氧化异阿朴菲明显提高、溶解度增加的氧化异阿朴菲生物碱衍生物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种如式I所示的氧化异阿朴菲衍生物：

其中，R如所示，A选自-O-或共价键，n为0～4的整数，R₁选自-NR₂R₃；R₂选自H、R₃选自C1-C3的直链或支链烷基；但不包括A选自-O-，n＝2、3，R₁选自

优选的，所述的A选自-O-，n为2～4的整数，R₁选自但不包括n＝2、3，R₁选自或所述的A选自共价键，n＝0，R₁选自

更优选的，所述的A选自-O-，n＝2，R₁选自

具体地讲，式I所示化合物选自下列化合物：

4-[(2-吗啉)乙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[(2-异丙胺基)乙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[2-(2-甲基哌啶)乙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[2-(4-羟乙基哌嗪)乙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[(3-吗啉)丙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[3-(2-甲基哌啶)丙氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[4-(2-甲基哌啶)丁氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[(4-吗啉)丁氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[(4-异丙胺基)丁氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[4-(4-甲基哌嗪)丁氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-[4-(4-羟乙基哌嗪)丁氧基]-1-氮杂苯并蒽酮；4-哌嗪-1-氮杂苯并蒽酮。

本发明的另一目的在于提供式I所示的氧化异阿朴菲衍生物的制备方法，