[发明专利]一种三氮唑类化合物、制备方法及其在抗真菌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种基于三氮唑类药物骨架与多样性的亲脂性阳离子通过不同的链偶联，得到一系列新型三氮唑类化合物，还公开了这些化合物的制备方法以及在抗真菌方面的应用。研究发现，本发明所述的三氮唑类药物骨架与亲脂性阳离子偶联，能够克服外排泵对唑类药物的外排作用，从而克服唑类药物的耐药问题。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一系列结构新颖的三氮唑类衍生物、其制备方法以及此类化合物在抗真菌药物的应用。

技术背景

三氮唑类药物具有生物利用度高、不良反应少、价格适中等特点，对深部真菌感染疗效显著，是治疗系统性真菌感染的最主要药物，在临床上广泛应用。其代表药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。该类药物的作用机制是通过与CYP51结合，竞争性阻断真菌麦角甾醇的生物合成，致使羊毛甾醇蓄积，从而破坏真菌细胞膜，发挥抑菌作用。由于哺乳动物细胞不存在麦角甾醇合成途径，因此可以避免药物对人体正常细胞的毒性，具有高选择性。但是，随着三氮唑类药物的长期大量使用甚至滥用，出现越来越多的耐药菌，成为临床抗真菌治疗失败的主要原因之一。因此，基于三氮唑类药物骨架设计合成能够克服耐药的新型抗真菌药物具有重要研究意义和开发应用价值。

发明内容

针对唑类药物的耐药问题，本发明基于三氮唑类药物骨架与多样性的亲脂性阳离子通过不同的链偶联，提供一系列新型三氮唑类衍生物及其制备方法和此类化合物在抗真菌方面的应用。

本发明的目的之一在于提供一种如式I所示的三氮唑类化合物，

其中，R₁选自

R₂选自碳、氧或羧基；

R₃选自不同的亲脂性阳离子，优选：罗丹明123、

其中，与X相连的表示邻位、间位或对位一个或多个位置的取代，X选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基或苯基，Y选自甲基、乙基、丙基或叔丁基，Z选自氟、氯、溴或碘；

m、n各自单独选自0-15任意数值。

进一步地，m、n各自单独选自0-10任意数值

式I所示的三氮唑类化合物优选为：

本发明的另一目的在于提供式I所示的三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：

哌嗪系列衍生物的制备：

以2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮为初始原料，在三甲基碘化亚砜及碱性条件下，发生Johnson–Corey–Chaykovsky反应，将酮羰基转化为三元氧环；哌嗪亲核进攻环氧基团，使得环氧开环，引入哌嗪基团；进一步与不同链长、饱和碳链或聚乙二醇链形式的二溴代物连接，形成溴代物；三苯基膦首先与多样性的溴代羧酸形成羧基化合物，再与溴代物以酯键形式连接，形成双亲性的阳离子化合物。合成路线为：

三氮唑系列衍生物的制备：

环氧化合物在叠氮化钠作用下，环氧开环，生成叠氮化合物；叠氮化合物进一步在抗坏血酸钠、硫酸铜、叔丁醇等作用下，与炔基发生click反应生成1,2,3-三氮唑；进一步与三苯基膦等亲脂性阳离子偶联，形成双亲性的阳离子化合物。

本发明的另一目的在于提供式I所示的三氮唑类化合物在制备抗真菌药物中的应用。进一步地，所述真菌为耐药真菌。