[发明专利]一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种奥拉帕尼与马来酸共晶及其制备方法。该共晶中奥拉帕尼与马来酸的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为5.1±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶较奥拉帕尼自由碱具有较大的表观溶解度，有利于提高奥拉帕尼的口服吸收效率。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。

奥拉帕尼(Olaparib)的化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其化学结构式为：

奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。2005年阿斯利康将KuDOS公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014年奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。KuDOS(库多斯)药物有限公司在专利CN 101528714B中公开了奥拉帕尼的晶型A，在CN 101821242B中公开了奥拉帕尼的晶型L。除此之外，专利CN105439961A中公开了奥拉帕尼的晶型I，专利CN 105777651A中公开了奥拉帕尼的晶型B。目前奥拉帕尼上市的是晶型A，其溶解度低，限制了药物的口服吸收效率。专利CN 105753789B公开了奥拉帕尼与尿素的共晶晶型A，然而本发明的发明人重复了专利105753789B实施例的制备方法，未能获得专利所述的奥拉帕尼与尿素的共晶晶型A。为了提高奥拉帕尼的溶解度，我们进行了大量的共晶筛选，得到了一种奥拉帕尼与马来酸的共晶，可以有效提高奥拉帕尼的溶解度。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种奥拉帕尼与马来酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种奥拉帕尼与马来酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种奥拉帕尼与马来酸共晶的应用。

本发明人经过大量的试验研究，尝试将奥拉帕尼与马来酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了奥拉帕尼与马来酸、丙二酸的共晶，可以有效提高奥拉帕尼的溶解度，为提高奥拉帕尼的口服吸收效率提供了物质基础。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了一种奥拉帕尼与马来酸共晶。

一种奥拉帕尼与马来酸共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：

这种共晶中，奥拉帕尼与马来酸的摩尔比为1∶1；这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在2theta值为5.1±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰。

优选的，这种奥拉帕尼与马来酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在2theta值为7.0±0.2°、13.0±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

本发明提供了这种奥拉帕尼与马来酸共晶的制备方法。