[发明专利]一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法

说明书

本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法，其特征在于该异噁唑啉类驱虫药为氟雷拉纳，将中间体I在同一反应容器内依次进行酰胺化缩合反应、取代反应、关环反应；反应完成后倒入水中，搅拌，过滤，得到的固体经重结晶后得到产物。本发明的有益效果是：该方法使用一种溶剂一锅法合成氟雷拉纳，减少了合成过程的工艺操作，缩短了处理时间和反应时间，同时提高了产品收率，适合大生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法。

背景技术

Fluralaner(氟雷拉纳)，2014年已作为杀虫类兽药(商品名Bravecto)在欧美市场销售，主要用于动物体内外杀虫，上市的药物成分为R和S构型的混合物，该化合物CAS号：864731-61-3；化学分子式：C₂₂H₁₇Cl₂F₆N₃O₃，化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺，是一类很有效的杀虫活性化合物；Fluralaner是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品，对哺乳动物安全、杀虫活性较高、且广谱的新型异恶唑啉类动物杀虫剂。其作为最新一代的兽药，国内并没有相关的学术研究以及商业方面的报道。因此，加强对该类含氟杂环化合物的研究显得尤其重要，可以改善国内动物用药情况，促进国内关于此类药物的开发与研究以及降低药费用具有重大的现实意义。

现有技术中提供了一种氟雷拉纳的合成工艺(湖北工业大学，黄道友，新型兽药Fluralaner的合成工艺研究，2017)，分两步进行，第一步：向烧瓶中加入碘化钾与过硫酸氢钾复合盐，加水溶解，再加入中间体III和中间体II，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，最后柱层析分离得产物1，产率65.0％，纯度95.6％；第二步：向烧瓶中加入中间体I和氢氧化钠，加入水搅拌，50℃反应10分钟，将第一步的产物与甲苯置于恒压滴定漏斗中，滴加到上述溶液中，滴加完保温50℃反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再干燥，用旋转蒸发仪蒸干，最后柱层析分离得产物2，产率77.8％，纯度98.9％。该技术方案的操作较多，并且整体产率仅有50％，使用柱层析不适合放大生产。具体合成路线如下：

中国专利CN 110028462A公开的氟雷拉纳合成方法分三步进行，第一步：向烧瓶中加入DMF、中间体I和NCS，搅拌，在40℃反应2小时。降温至室温，加水析出固体，继续降温至5℃，过滤，干燥得产物1，收率92.0％。第二步：向烧瓶中加入DMF，产物1和中间体II，搅拌溶清后加入Et₃N室温反应10小时。向反应液中加入水，再用乙酸乙酯萃取体系三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发仪蒸干得粗品，粗品再用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物2，纯度99.5％，收率85.4％。第三步：产物2与中间体III进行酰胺化反应得产物3，即氟雷拉纳。具体合成路线如下：

该技术方案此合成路线步骤较多，操作繁杂，有的中间体可以不用分离再进行下一步，放大生产会增加成本。

因此，有必要研究一种操作简单、适合大生产的氟雷拉纳工艺合成路线，来满足市场需求。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法，该方法使用一种溶剂一锅法合成氟雷拉纳，减少了合成过程的工艺操作，缩短了处理时间和反应时间，同时提高了产品收率，适合大生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法，其特征在于该异噁唑啉类驱虫药为氟雷拉纳，其结构式如化合物1所示，