[发明专利]一种治疗脂肪肝的药物和治疗方法

说明书

本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物和治疗方法，具体涉及靶向HCBP6用于治疗或预防单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病、多发性硬化(MS)和心脑血管动脉粥样硬化的药物的筛选方法、及使用上述方法筛选获得的药物单体和药物组合物。HCBP6可以感受肝细胞内TC、TG的水平变化并发生相应变化以及震荡调节细胞内TC、TG的水平，维持细胞内TC和TG内环境的稳定。本发明建立了HCBP6基因敲除的小鼠和斑马鱼动物模型。筛选获得人参皂苷Rh2可以显著上调HCBP6基因的表达，并实现抑制TC、TG的合成，对于脂肪肝、糖尿病、心脑血管动脉粥样硬化等疾病具有显著的治疗作用。

本分案申请的母案申请日为2017年4月12日，申请号为201710235230.X，发明名称为“一 种治疗脂肪肝的药物和治疗方法”。

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种靶向HCBP6基因筛选治疗或预防脂肪 肝等疾病的药物的方法，以及通过上述方法筛选获得的药物。

背景技术

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。有数据统计，80％的肝 癌是由病毒型肝炎引起，而脂肪肝是公认的隐蔽性肝硬化的常见病因，成为仅次于病毒性肝 炎的第二大肝病。近年来，我国脂肪肝的患病率不断提升并出现年轻化趋势，据统计，脂肪 肝在中国的发病率约为18％，发达城市则更高。

脂肪肝不仅是一种独立疾病，还会引起多种共病的产生。脂肪肝长期患病不仅会引起肝 硬化，患者的血糖、血脂代谢等都会受到严重影响。引起脂肪肝的原因大致可分为代谢性和 病毒感染。代谢性多见于酒精性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、肥胖性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、 药物性脂肪肝、妊娠脂肪肝等等，病毒感染则多见于丙型肝炎病毒(HCV)感染。

目前临床上常用的保肝药物有维生素类，促进肝脏解毒的药物，促进能量代谢的药物， 促进蛋白质合成的药物，抗脂肪肝的药物及抗纤维化的药物等多种。但到目前为止，尚无防 治脂肪肝的有效单体药物，对于脂肪肝的治疗多依赖于复方的中药/中成药；或西药常选用保 护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等，以及某些降脂药物，例如他汀类降脂药等等。

目前针对高胆固醇血症，有一系列的他汀类药物，并得到广泛应用。高甘油三脂血症目 前还缺乏有效的治疗药物和治疗方法。关于脂肪性肝炎NASH目前已经成为全球患者数最多 的肝病类型，但是除了调整生活方式，目前还缺乏有效的药物干预。

因此，研究脂肪肝发病机理，并相应筛选或开发出能够治疗脂肪性肝病的有效药物成为 肝病治疗领域的共同诉求。2002年发明人曾报道利用酵母双杂交(yeast-twohybrid)技术从 肝细胞cDNA文库中筛选到与HCV核心蛋白结合的人的基因HCBP6。但是长期以来关于 HCBP6的功能研究推进缓慢，鲜有研究报道。发明人在此基础上应用系列的分子生物学技术， 证实HCBP6可以显著抑制TC和TG的合成，维持细胞内TC和TG内环境的稳定。基于TC、TG等脂类代谢与心脑血管、糖尿病的紧密关系，脂类代谢的分子生物学机制研究具有非常重 要的意义。但是否确实是HCBP6在TC和TG合成中起负调控作用，或是在它的上游存在其 他调控机制，还有待进一步研究。

发明内容

针对上述现有技术中存在的缺陷和空白，本发明建立了HCBP6基因过表达或沉默的细胞 模型，建立了HCBP6基因敲除的小鼠和斑马鱼动物模型，以及建立了脂肪肝小鼠模型。在细 胞模型和动物模型的基础上验证了HCBP6对于TC、TG的负调控作用；并在细胞模型和动 物模型的基础上筛选获得一系列人参皂苷单体化合物，例如Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇，它们可以显著上调HCBP6基因的表达，并实现抑制TC、TG的合成；对于高脂饮 食引起的小鼠脂肪肝模型，具有显著的治疗作用。基于TC、TG等脂类代谢与心脑血管、糖 尿病的紧密关系，Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇可以通过调控HCBP6从而抑制TC、 TG合成，治疗脂肪性肝炎、糖尿病、多发性硬化、高甘油三酯血症、和/或心脑血管动脉粥 样硬化等多种疾病。