[发明专利]1-磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA-9调控血管生成的药物靶点的应用

说明书

本发明公开了一种1‑磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA‑9调控血管生成的药物靶点的应用。1‑磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA‑9调控血管生成的药物靶点在制备治疗血管生成药物中的应用。本发明能够通过1‑磷酸鞘氨醇受体1调控血管生成，特别是miR‑9诱导的血管生成，具体为：促进S1P1的表达可以抑制血管内皮细胞迁移、侵袭和血管生成，而抑制S1P1的表达可以促进血管内皮细胞迁移、侵袭和血管生成。

技术领域

本发明属于血管生成技术领域，具体涉及一种1-磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA-9调控血管生成的药物靶点的应用。

背景技术

血管生成是动脉粥样硬化斑块破裂、肿瘤等疾病进程中的一个关键病理生理事件。血管生成涉及一个复杂的血管生长过程，指的是现有血管上出芽形成新血管，或肿瘤等组织中新生血管样结构。血管生成障碍可导致心肌梗死、中风或肥胖相关性疾病的缺血，而过度的血管生成则会促进包括肿瘤、炎症性疾病如动脉粥样硬化，以及眼病的发生发展。抗血管生成疗法已被用于抗击肿瘤转移。当前抗血管生成的策略主要针对肿瘤血管的修剪(vessel pruning)、破坏、正常化及肿瘤增敏，但治疗效果均不理想。贝伐单抗拮抗血管内皮生长因子 (VEGF)诱导的血管正常化，从而减轻水肿。血管破坏剂如VB-111通过促进肿瘤饥饿和增强肿瘤环境中的血管通透性来破坏血管生成系统，从而促进水肿并招募免疫细胞。抗血管生成治疗和免疫检查点抑制剂相结合，可以达到较好的癌症治疗效果。当前，尚缺少理想的血管生成的靶向调控药物。

血管生成过程相当复杂，包括基底膜和细胞外基质的局部破坏，毛细血管内皮细胞向周围组织的增殖和迁移，以及新血管的形成。在促血管生成信号(包括细胞因子和相关受体)的刺激下，内皮细胞迁移和侵袭能力增强。最近研究发现，微小RNA(MicroRNAs，miR)与肿瘤发生和血管生成密切相关，可调控相关基因的表达。乳腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌等高表达miR-9。miR-9在肿瘤相关性内皮细胞中显著高表达。最近研究表明， miR-9可以通过活化自噬促进血管生成，还可以通过自噬促进内皮祖细胞血管生成。在动脉粥样硬化中，miR-9与脂质聚集和泡沫细胞的形成密切相关，可能用于抑制动脉粥样硬化斑块内血管生成。

内皮细胞中富含G蛋白偶联受体1-磷酸鞘氨醇(又称鞘氨醇-1-磷酸，sphingosine-1-phosphate，S1P)受体1，之前称为内皮细胞分化基因-1(endothelialdifferentiation gene-1,EDG-1)。在体内血管发育过程中，内皮细胞需要S1P1。但是，miR-9诱导的血管生成与S1P受体1之间的关系尚不明确。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种1-磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA-9调控血管生成的药物靶点的应用，通过1-磷酸鞘氨醇受体1调控血管生成，特别是miR-9诱导的血管生成，具体为：促进S1P1的表达可以抑制血管内皮细胞迁移、侵袭和血管生成，而抑制S1P1的表达可以促进血管内皮细胞迁移、侵袭和血管生成。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

1-磷酸鞘氨醇受体1作为microRNA-9调控血管生成的药物靶点在制备治疗血管生成药物中的应用。

进一步地，药物为通过抑制1-磷酸鞘氨醇受体1表达来促进microRNA-9 表达的药物。

进一步地，药物包括抑制1-磷酸鞘氨醇受体1表达的抑制剂。

进一步地，抑制剂为shRNA、siRNA、dsRNA、miRNA、cDNA、反义 RNA/DNA、低分子化合物、肽和抗体中的至少一种。

进一步地，抑制剂为病毒载体或质粒。

进一步地，药物为促进microRNA-9表达的药物。

进一步地，药物为治疗血管生成障碍导致的心肌梗死、中风或肥胖相关性疾病的缺血的药物。