[发明专利]一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物为6‑溴吡啶‑2‑甲醛嘧啶‑2‑腙钴(II)配合物，分子式为[Cosubgt;2/subgt;(Csubgt;10/subgt;Hsubgt;8/subgt;Nsubgt;5/subgt;Br)subgt;4/subgt;]·4ClOsubgt;4/subgt;·Hsubgt;2/subgt;O。实验结果表明，本发明制备的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物对人胃癌细胞BGC‑823，肺癌细胞A549两种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，抑制活性均好于单独使用6‑溴吡啶‑2‑甲醛嘧啶‑2‑腙衍生物和广谱抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶，但对人乳腺癌细胞MCF‑7，肝癌细胞BEL‑7402两种肿瘤细胞基本没有抑制作用。这表明本发明的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的抗肿瘤活性具有细胞选择性，可有效用于制备抗肿瘤药物先导化合物，是抗肿瘤药物上的创新。

技术领域

本发明涉及一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

恶性肿瘤已成为人类死亡的主要原因之一，寻找抗肿瘤药物已成为药学研究的重大课题。1969年，顺铂的发现开启了金属配合物抗肿瘤药物研究的新领域。二十世纪八十年代至九十年代，卡铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂等二代、三代铂类抗肿瘤药物广泛应用于临床，但铂类药物存在水溶性差，排泄缓慢，并伴有严重毒副作用和耐药性等不足，使设计并合成具有更好药理学特性及更广抗癌谱的铂类或非铂类金属抗肿瘤配合物成为药学领域研究的热点方向。除了铂类配合物外，非铂类金属配合物的抗肿瘤效果也被广泛关注。金属离子与具有生物活性的有机配体配位后，可以发挥配体与金属离子的协同作用，从而使药效得到增强。

钴是生命科学中极为重要的生命元素，是生物体内必需的微量元素，在人体内是维生素B12的组成部分，在氢酶、一氧化碳脱氢酶、超氧歧化酶中均发现活性中心含有钴离子。此外，钴还有助于铁在人体内的储存以及肠道对铁和锌的吸收，促进肠胃和骨髓的健康。因此，钴(II)配合物引起了研究者的关注。但钴(II)配合物的研究主要集中于抗菌活性，而关于抗肿瘤活性的研究报道还很少，主要是缩胺基硫脲钴(II)配合物和榭皮素钴(II)配合物，基于肼基嘧啶衍生物的钴(II)配合物抗肿瘤活性的研究还未见文献报道。

一系列氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的临床应用引起了科研工作者对嘧啶类抗肿瘤衍生物的广泛关注。文献调研发现，目前的嘧啶类抗肿瘤衍生物研究主要以氮杂环并嘧啶衍生物为主，研究涵盖了吡啶并嘧啶衍生物、吡咯并嘧啶衍生物、呋喃并嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、噻唑并嘧啶衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、三唑并嘧啶衍生物、吲哚并嘧啶衍生物、苯并嘧啶衍生物等，而以肼基嘧啶为母体的腙类抗肿瘤活性衍生物及其功能和配合物尚未见相关文献报道。肼基嘧啶端基-NH₂的存在可以与醛、酮、羧酸和酯类化合物发生缩合反应生成腙类衍生物，为构筑具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物提供了广阔空间。因此，通过合成含腙键的肼基嘧啶衍生物及钴(II)配合物，有望寻找到高效低毒、副作用小的抗肿瘤先导化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物制备方法简单，具有良好的体外抗肿瘤活性。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：

6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，其分子式为C₁₀H₈N₅Br，其分子结构式为：

本发明的技术方案之一是：一种6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇中，加入8mL质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；

(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；