[发明专利]一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林。制备方法包括：(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备；(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化；还公开了将该脂质修饰物作为中间体用于制备药物剂型的应用。其优点在于，改善药物的亲脂性，增强其与体内细胞的亲和力，增强药物作用时的生物利用度，从而使后续制得的制剂生物利用度高，起效迅速并减少全身性不良反应。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及预防和缓解呼吸道疾病的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物及其制备方法与用途。

背景技术

哮喘是一种常见的多发的呼吸道疾病。我国哮喘患病人数多，且儿童发病也较为常见，是一种严重危害人体身心健康，降低生活质量的一种疾病。这种疾病难以得到根治，临床上多以保守治疗为主。近年来，随着空气质量污染的加重和人们运动能力的减弱，使得哮喘发病率呈逐渐上升趋势，因此治疗哮喘刻不容缓。

β2受体激动剂是一类能够激动分布在气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用的哮喘治疗药物。这类药物属于支气管扩张药，是哮喘急性发作(气道痉挛)的首选药物，能够迅速改善哮喘急性发作时的呼吸困难、咳嗽等的症状。按照药物对β2受体选择性的不同可以分为非选择性β受体激动剂，如异丙肾上腺素、肾上腺素；以及选择性β2受体激动剂，如沙丁胺醇、沙美特罗等。选择性β2受体激动剂按药效的持续时间又可分为短效(作用维持4～6小时)和长效(作用维持12小时)β2受体激动剂。短效β2受体激动剂又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。

硫酸特布他林，英文名Terbutaline Sulfate，化学名(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，分子式为(C₁₂H₁₉NO₃)₂·H₂SO₄，分子量为548.66，结构式如下。本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，或微有醋酸味，遇光后渐变色，在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。口服受肝脏首过效应的影响，生物利用度仅为15％±6％，约30min出现平喘作用，有效血浆浓度为3μg/ml，血浆蛋白结合率为25％，稳态分布容积为1.6L/kg，小儿为(1.57±0.19)L/kg。血浆药物浓度达峰时间为2～4h，作用持续4～7h。皮下注射后5～15min生效，0.5～1h作用达高峰，持续1.5～4h。气雾吸入经5～15min起效，0.5～1h达最大效应，作用持续4h。本药在各组织中浓度因给药途径而异。因其具有亲水性，故静脉注射或口服后，组织器官浓度稍低于血药浓度，血浆蛋白结合率25％。气雾剂吸入后，肺部浓度较高及维持时间较长，经弥散入血流，肺/血浆中浓度比值大约相同。静脉注射4h后，心/血浆浓度比值大约相同。静脉注射5min后，尿浓度可超过血药浓度。药物不易透过血-脑脊液屏障，几乎不影响中枢神经系统。本药可透过胎盘，也可进入乳腺。肌肉中药物浓度较高，肌肉/血浆药浓度比值为4.6。在体内，部分在肝脏代谢，其余以原形由尿液排出。12h内排泄30％，72h排泄40％。胃肠外给药后尿内排泄90％以上，其中66％为原形药物。平均人体清除率每分钟3.0ml/kg。血浆半衰期平均为12h，哮喘患者血浆半衰期为(3.6±0.3)h。

硫酸特布他林在化学结构上极性很强，水溶性非常好，这种结构特点使得硫酸特布他林的膜透过性差，导致给药时生物利用度低，加之其在胃肠道中易被各种消化酶分解，又进一步限制了口服制剂的开发。

发明内容