[发明专利]一种FAP-α特异性肿瘤诊断SPECT显像剂

说明书

一种FAP‑α特异性肿瘤诊断SPECT显像剂，所述显像剂以修饰的N‑4‑喹啉基‑甘氨酸‑(2S)‑氰基脯氨酸骨架的小分子FAP‑α抑制剂为前体化合物，以^99mTc为放射性核素，以N‑三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)和三苯基膦三间磺酸钠盐(TPPTS)为协同配体形成。所述显像剂与现有技术相比，显示出更为优异的体内生物分布，更高的肿瘤摄取和肿瘤/脏器摄取比，更为稳定的配位性，进而表现出优异的体内、外稳定性，由于本发明显像剂的配位结构特点，可使用一步标记法的试剂盒化技术，因此具有更好的成药性，适于工业化生产和临床推广。

技术领域

本发明涉及一种放射性核素标记的诊断型药物配合物，包括制备该配合物的前体化合物及其药物组合物或成药型试剂盒，特别涉及一种靶向FAP-α的广谱肿瘤SPECT显像剂。

背景技术

恶性肿瘤患者中90％的死亡是由转移导致的，但现在针对肿瘤转移的预防性或治疗性策略仍处于匮乏阶段。

肿瘤是由肿瘤细胞及其周围基质细胞和非细胞组分构成的复合体，肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与其微环境相互促进、共同演化的一个动态过程。肿瘤微环境包括细胞及细胞外基质，有形成分主要是细胞组分，包括免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等，其中肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境中最主要的基质细胞，占到肿瘤组织细胞总数的50％左右。CAFs在肿瘤的生长、转移、耐药及治疗抵抗等方面均发挥重要作用，是肿瘤诊治研究的热点之一。

CAFs的一个显著特征是seprase或成纤维细胞活化蛋白(FAP-α)的高表达。二者是同一种细胞表面的膜丝氨酸蛋白酶，具有二肽基肽酶(DPP)及胶原酶两种活性，能降解二肽及Ⅰ型胶原。FAP-α与二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPPIV/CD26)具有相似的结构域及二肽基肽酶活性，同属于丝氨酸蛋白酶家族。但FAP-α具有独特的肽链内切酶活性，可以裂解明胶、变性的Ι型胶原和α2-抗纤维蛋白，而DPPIV不具有，故可区别二者。

FAP-α选择性地表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。良性及癌前病变的上皮肿瘤，如结直肠腺瘤、乳腺叶状肿瘤和纤维腺瘤中FAP-α通常不表达。而FAP-α在正常人组织中一般无表达，仅存在于宫颈和子宫内膜，在胚胎发育过程中短暂表达。

大量研究表明，FAP-α在上皮肿瘤CAFs中的高表达与患者预后较差相关，说明其活性程度与癌症的发展以及癌细胞的转移和扩散有关。因此，将其作为靶点用于核医学显像将是早期诊断恶性肿瘤、评估肿瘤分期或作为肿瘤治疗伴随诊断、疗效评估的一种有前途策略。

SPECT(单光子发射计算机断层成像)和PET(正电子发射断层成像)同属于核医学的两种显像技术，由于它们都是对从病人体内发射的γ射线成像，故统称发射型计算机断层成像术。二者相比，PET诊断在检测灵敏度、图像分辨率及清晰度、定位准确性方面具有显著优势，然而其设备、药物和检查费用都更为昂贵。相比而言，SPECT诊断使用到的药物制备相对简便且成本低、临床检查费用适中，普及率高，易于推广和接受。但目前临床使用的肿瘤特异性SPECT显像剂品种较少，靶向特异性不高，成像效果差，因此大力发展广谱的肿瘤特异性 SPECT显像技术非常必要。

发明内容

本发明提供如下技术方案：

一种用于形成放射性核素配合物的前体化合物，其具有如下结构：

或者

本发明还提供一种放射性核素标记上述前体化合物后形成的配合物。

根据本发明的配合物，其放射性核素为^99mTc。