[发明专利]A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途

说明书

本发明涉及A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途，具体而言，本发明提供了齐墩果烷2,12‑二烯‑28‑酸在制备抗乙型肝炎病毒感染疾病的药物中的应用。该化合物具有显著的抑制HepG2.2.15细胞分泌的HBsAg和HBeAg活性，在第8天时于100微克/毫升浓度下其抑制HBsAg和HBeAg分泌的强度分别为85.3％和76.9％，该浓度下其对HBV‑DNA复制更显示出91.7％的抑制率。以上表明该A环双键齐墩果酸可预期用于制备治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类药物的用途，具体而言，该化合物具有用于制备HBV‑DNA抑制剂、HBsAg抑制剂、HBeAg抑制剂的用途；且其制备方法步骤简单、成本低，且原料来源广泛，容易进行产业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途。该化合物为以齐墩果酸为起始物合成的具有齐墩果烷2,12-二烯-28-酸结构的五环三萜酸类衍生物，其具有确切的抑制HepG2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的活性、并可显著抑制HepG2.2.15细胞中HBV-DNA的复制，可预期用于制备清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV-DNA复制，治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类创新型药物的用途。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV，乙肝病毒)引起的传染病，故又称为病毒性乙肝。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，为部分环状DNA病毒，其形状为直径42纳米的球形颗粒，广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中，并且不断复制。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。血液中的乙肝病毒比较容易清除，但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV-DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。因此，抑制HBsAg的分泌和复制是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。北京地坛医院吴淑云等报告：HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性，清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表的研究结果认为：对于慢性乙型肝炎(慢性乙肝，CHB)患者，如在肝硬化前有效清除HBsAg，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低60倍。美国肝病研究协会(AASLD)、亚太肝脏研究协会(APASL)和欧洲肝脏研究协会(EASL)的乙肝治疗指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道：聚乙二醇干扰素α-2a治疗CHB患者48周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3％、6％、8％和11％，而单独用拉米夫定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0％、0％、0％和3％。目前，国内外虽已有HBsAg新药进入临床试验，但在治疗急、慢性乙肝的一线用药中，未见靶点为清除HBsAg的特效药物。