[发明专利]一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球

说明书

本发明公开了一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球，其制备方法如下：称取一定量DPPC、DPPA、司盘60和吐温80、少量PBS混合研磨充分，PBS稀释至250ml，超声波分散仪作用30min，充入氮气2min后密封体系。向体系内充入全氟丙烷气体2min(流量1ml/s)，分散刀头伸入液面下以不同速度和作用时问进行高剪切分散即得白色均匀乳液。本发明属于造影技术领域。该全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂中包含的OFP气体全部以原型由肺部消除，不在体内蓄积也不在体内代谢；2.采用GC‑MS方法检测OFP，具有准确、灵敏、精确的特点，能充分满足实验的需要；3.在受试剂量下，该药是安全的且耐受性良好。

技术领域

本发明涉及心血管造影技术领域，具体为一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球。

背景技术

超声造影在心血管早期诊断及一般心脏功能评价方面应用广泛，第一代超声造影剂均为空气微泡。由于稳定性差，临床持续时间短，增强效果弱，应用价值不大，且其成膜材料多为人血白蛋白，存在传播艾滋病等疾病的可能。第二、三代超声造影剂开始使用氟碳气体代替空气作为气体材料。膜材料则使用微米级以下尺寸的脂质体，蛋白质，或聚合物。由于氟碳气体在水中溶解度极低，由脂质体组成的单层膜排列规则﹑致密，而且表面能很低，从而实现了微泡的超级稳定性，体内循环时间延长，提高了诊断使用价值。此外，脂质体气泡由于膜材料弹性更好，成像质量更高，且无免疫副反应及疾病传播的潜在危险，使这类造影剂成为市场上的主导产品。注射用全氟丙烷脂质微球用于超声增强显影的低耗高效造影剂，有效的实时显影心肌运动，测量血输出量及显示具体栓塞位置。超声造影剂为具有微米级尺寸的由脂质体，蛋白质，或聚合物稳定的微气泡。因为其不同于周围人体组织的声学特性，在超声激励下可以显著增强血流的回声对比。

但是现有的注射用全氟丙烷脂质微球，其稳定性以及药物的耐受性和安全性，还有待提高，因此目前对于注射用全氟丙烷脂质微球用于造影技术的做法，尚未得到充分的普及。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球，具备稳定性高、耐受性好以及安全度高等优点，解决了现有注射用全氟丙烷脂质微球在稳定性、耐受性以及安全度上欠缺的问题。

(二)技术方案

为实现上述的目的，本发明提供如下技术方案：一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球，其制备方法如下：

称取一定量DPPC、DPPA、司盘60和吐温80、少量PBS混合研磨充分，PBS稀释至250ml，超声波分散仪作用30min，充入氮气2min后密封体系。向体系内充入全氟丙烷气体2min(流量1ml/s)，分散刀头伸入液面下以不同速度和作用时问进行高剪切分散即得白色均匀乳液，分装于4℃冰箱；24h后荧光显微镜下观察采集图像MasterSizer2000激光粒度分析仪检测超声微泡的粒径及分布。

一种用于心血管疾病造影的注射用全氟丙烷脂质微球的稳定性试验，将上述制备的全氟丙烷脂质微球分成3批，并参照《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》进行，将3批全氟丙烷人血白蛋白微球注射液放置在28℃条件下分别于0、3、6、9、12、18、24和30个月取样，按《全氟丙烷人血白蛋白微球注射液制造及检定规程》有关项目进行检测；利用库尔特计数仪测定，要求微球浓度为(5.0～8.O)x10s个/ml，平均粒径为3.0—4.5μm，直径小于10Iμm的微球占95％以上；利用气相色谱仪测定，要求微球全氟丙烷气体含量应为0.13～0.33mg/ml按《中国药典》三部(2005版)要求，采用高效液相色谱法测定IgG多聚体含量。

优选的，所述关于其耐受性以及安全性研究如下：

1.麻醉狗在呼吸机通气状态下，接受弹丸式注射全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂，剂量分别为：0.4ml/kg、0.8ml/kg、1.2ml/kg，气体样本浓度采用气相色谱—质谱方法分析；