[发明专利]含有紫杉烷-环糊精复合物的药物组合物、制造方法和使用方法

说明书

本发明提供包括与环糊精复合的紫杉烷化合物和聚乙二醇的用于肠胃外给药的药物制剂、该药物制剂的制造方法以及使用该药物制剂治疗癌症患者的方法。

本申请是申请日为2016年3月14日、申请号为201680016066.7、发明名称为“含有紫杉烷-环糊精复合物的药物组合物、制造方法和使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。

发明领域

本公开内容涉及用于肠胃外给药的紫杉烷化合物药物制剂、该药物制剂的制造方法和使用该药物制剂治疗癌症患者的方法。

背景技术

紫杉烷是广泛应用于化疗的二萜。它们最初在紫衫属植物(紫衫(yew))中发现，并首先自这些天然来源中得到。现有若干化学合成者。在紫杉烷当中，最为知晓的是紫杉醇(TAXOL)和紫杉醇的半合成类似物多烯紫杉醇(TAXOTERE)。紫杉烷通过抑制细胞中微管蛋白解聚作用从而抑制有丝分裂来发挥其抗癌活性。

通过注射的肠胃外给药是紫杉烷的典型给药途径。但是，紫杉烷基本上不溶于水和其他常用的医用肠胃外有机溶剂，这为药学用途的制剂带来挑战。多烯紫杉醇典型地用POLYSORBATE 80(Tween 80，一种非离子型表面活性剂和乳化剂)配制，以提高溶解度。紫杉醇典型地用非离子型表面活性剂CREMOPHOR EL(聚氧乙烯化蓖麻油)配制。增加的毒性，包括超敏反应、过敏性反应和其他严重副作用与这些赋形剂有关。因此，防止超敏反应的前驱用药(pre-medication)和额外的治疗常常是必需的。这些额外的治疗包括激素治疗、类固醇用药、地塞米松、苯海拉明和西咪替丁。此外，患者必须密切监控严重过敏反应，例如观察血压、呼吸频率和心率。毒性和副作用增加有时限制了紫杉烷治疗的持续和完成，从而限制了其有效性。

目前可提供的紫杉烷药物制剂还苦于稳定性不能令人满意。例如，多烯紫杉醇制剂的稳定性低，必须在室温或室温以下保存并免受光照。或者，它们需要在重构成用于患者给药的液体之前保存为冻干固体。在IV溶液中，多烯紫杉醇具有沉淀的倾向，要求处理过程很小心，例如，避免震摇。

提高特别是具有紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷药物制剂的安全性和效力的努力通常集中于脂质体制剂、纳米颗粒、用白蛋白交联、用基于环糊精的复合物配制。已经表明，具有环糊精的复合物提高了多烯紫杉醇的稳定性，提高其溶解度，还可以提高药物活性，并降低毒性副作用。但是，与环糊精复合之后，多烯紫杉醇的溶解度仍相对较低，且由于要求相当大量的溶剂来溶解复合物，不便于临床应用。而且，由于环糊精可以使例如多烯紫杉醇的酯化合物降解，稳定性会受损。

已经报道了要求有机溶剂和环糊精的量降低的多烯紫杉醇和紫杉醇制剂。参见，美国专利第8,481,511号和美国专利第8,426,385号。如Ka所阐述，这些与羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和/或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)复合的多烯紫杉醇或紫杉醇制剂提供了提高的水溶性和稳定性。为了制备组合物，将紫杉醇或多烯紫杉醇溶解在乙醇中，并加入到环糊精衍生物的水溶液中，搅拌，直至紫杉烷溶解。然后经由减压除去乙醇，得到液体形式的复合物。但是，液体形式在物理化学上是不稳定的，必须冻干，以得到稳定的固体(即冻干粉末)组合物。重构之后，液体形式的化学和物理稳定性限于2-3小时。由于粉末必须在使用之前重构，医务人员暴露于这些细胞毒性化合物的风险增加。此外，本发明的发明人已观察到，冻干粉末不能在生理盐水中重构，因为API在盐水中物理稳定性有限，并迅速沉淀。但是，其可以在葡萄糖中重构。

尽管在提高生物相容性、体内耐受性、溶解作用和制剂稳定性方面已取得一些成功，对于进一步提高药物紫杉烷组合物特别是肠胃外制剂中的药物紫杉烷组合物的这些参数的需求仍然存在。本发明致力于这些需求。与现有技术的环糊精/紫杉烷粉末相反，基于加速老化研究，本文公开的包括紫杉烷/β-环糊精复合物的稳定液体药物组合物，预计在0℃至环境温度的温度下在化学上和物理上保持稳定至少1年，并且可以在生理盐水或葡萄糖中稀释用于使用。本发明的液体药物组合物还在以下方面表现出相对于现有技术的显著提高：它们不含毒性增溶剂例如CREMOPHOR EL和POLYSORBATE 80(aka TWEEN 80)。