[发明专利]双羟基烯酮齐墩果酸用于制备抗病毒性乙肝药物的用途

说明书

本发明涉及双羟基烯酮齐墩果酸用于制备抗病毒性乙肝药物的用途。具体而言，本发明提供了式(1)化合物，即2β,3α‑二羟基‑11‑羰基齐墩果烷‑12‑烯‑28‑酸，在制备防治乙型肝炎病毒感染疾病的药物中的应用。式(1)化合物具有较显著的抑制HepG2.2.15细胞分泌的HBeAg活性，在100微克/毫升浓度下其抑制HBeAg分泌的强度分别是阳性对照药物α‑干扰素(10000单位/毫升)的3.83倍、拉米呋啶(100微克/毫升)的2.6倍；该浓度下其对HBV‑DNA复制显示超过98％的抑制率，是最高测试浓度(10000单位/毫升)的α‑干扰素对HBV‑DNA复制抑制活性的2.94倍。以上表明该五环三萜酸类化合物可预期用于制备治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类药物的用途。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种双羟基烯酮齐墩果酸用于制备病毒性乙肝药物的用途。该化合物为一具有2β,3α-二羟基-11-羰基齐墩果烷-12-烯-28-酸结构的五环三萜酸类衍生物，其具有显著的抑制HepG2.2.15细胞分泌HBeAg的活性、并可显著抑制HepG2.2.15细胞中HBV-DNA的复制，可预期用于制备清除HBeAg、抑制HBV-DNA复制，治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类创新型药物的用途。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV，乙肝病毒)引起的传染病，故又称为病毒性乙肝。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，为部分环状DNA病毒，其形状为直径42纳米的球形颗粒，广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中，并且不断复制。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。血液中的乙肝病毒比较容易清除，但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。

乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV内核的结构蛋白，在HBV繁殖时大量产生。乙肝病毒具有所有已知DNA病毒中最小的基因组(仅3.2kb)，其基因主要编码为五种蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白为病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成为乙肝e抗原(HBeAg)，其是已经编码好但未组装到病毒颗粒中的蛋白、在病毒复制时会分泌到患者血液中去。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、病情严重程度以及对其治疗应答进行评价的重要标志物。该抗原与HBV-DNA密切相关，是临床上表达病毒复制非常实用的血清标志物。血清HBeAg阳性患者说明其体内有HBV复制，故而有较高的传染性；患者HBeAg表达越高说明该患者传染性越强。同理，抑制HBeAg的分泌和复制也是研发抗HBV药物中的一个重要靶标和检测标的。HBeAg清除说明体内有着持续的HBV抑制、ALT正常、组织炎症坏死减轻、肝硬化发生的几率降低。因此，血清HBeAg被认为能够反映更为稳定的治疗效果，HBeAg血清清除标志着患者免疫系统开始发挥作用。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表的研究结果认为：对于CHB患者，如在肝硬化前获HBeAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低10倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBeAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。所以，能够抑制、降低HBeAg的表达或活性的药物即属于能有效治疗HBV感染疾病的药物。