[发明专利]一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，1,1‑环己基二乙酸酐和1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺铵盐进行酰胺化反应，得到1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺(CDMA)；或者，在非苯的非极性溶剂中，1,1‑环己基二乙酸酐与氨加热回流反应，得到3,3‑环戊烷戊二酰亚胺；3,3‑环戊烷戊二酰亚胺经碱水解开环得到1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺(CDMA)。其中，以1,1‑环己基二乙酸为起始原料，在酸催化下脱水得到1,1‑环己基二乙酸酐。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法及其在制备加巴喷丁中的应用。

背景技术

加巴喷丁(Gabapentin)，化学名为1-氨甲基-1-环己基乙酸，CAS：60142-96-3，于1993年首次在英国上市，1994年获得美国FDA批准在美国上市，后来陆续在全世界50多个国家上市，用于癫痫病、多种神经痛的治疗。

现代工业中合成加巴喷丁主要采用公开号CN104496833A(公布日2015年4月8日)的中国发明专利申请中披露的方法：即以结构式III的1,1-环己基二乙酸为起始物料，和几乎等量的醋酸酐在加热回流下反应，减压蒸馏得到结构式II的1,1-环己基二乙酸酐，然后1,1-环己基二乙酸酐在苯溶剂中经氨水氨化得到结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺，再经酸水解得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)，最后经霍夫曼降解反应得到加巴喷丁。其中，1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)是合成加巴喷丁必经的一个关键中间体。

但上述方法存在的缺陷也很明显：1、第一步脱水反应中醋酸酐作为反应原料，用量大，在减压蒸馏后得到大量的废乙酸，无法回收再利用，不利于环保和成本控制。2、第二步氨化反应中使用过量的氨水，反应产物不经分离直接用于下一步酸化开环反应，会产生大量的高浓度铵盐废水，难以处理，污染较大，不利于环保。3、1,1-环己基二乙酸酐氨化反应的溶剂为苯，毒性大，对操作人员的健康和环境不友好。

近年来，加巴喷丁市场销售不断上升，引人关注，制剂和活性原料的市场竞争也十分激烈，其中控制制造成本是在竞争中胜出的最重要因素之一。如前所述，现有技术中加巴喷丁制备过程中的瓶颈就在于高盐废水量大，造成COD(Chemical Oxygen Demand，化学需氧量)严重超标，处理成本高昂，导致制造成本难以降低。

因此，有必要开发一种经济环保的加巴喷丁关键中间体1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，在此基础上改进加巴喷丁的制备方法，使其更经济、安全、环保。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种加巴喷丁关键中间体1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法。该方法避免使用醋酸酐，产生的废水少，产品收率高、质量优异；与现有技术相比具有显著的成本优势。

为实现上述技术效果，本发明采用如下的技术方案：

一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐进行酰胺化反应，得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)；

在上述CDMA的制备方法中，优选地，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式Ⅳ的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的摩尔配比为：1:1～1:5；优选为1:1～1:1.5。

还优选地，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式Ⅳ的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的反应温度为30～100℃；更优选为60～90℃。

还优选地，所述结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐通过如下方法制备：