[发明专利]一种肿瘤转移相关MRI分子影像探针及其制备方法

说明书

本发明属于肿瘤生物学行为异质性影像检测技术领域，涉及一种肿瘤转移相关MRI分子影像探针及其制备方法。该探针具有式I所示结构。利用本发明的新型转移性相关MRI分子影像探针Gd‑RGD在体MRI成像观察肝癌的转移潜能高低，对于临床提早和对应性干预具有积极的意义和价值。

技术领域

本发明属于肿瘤生物学行为异质性影像检测技术领域，肿瘤生物学行为异质性，如肿瘤增殖行为、转移行为异质性等是肿瘤精准治疗的关键。本发明涉及肿瘤转移行为异质性相关MRI分子影像探针及其制备方法。

背景技术

分子影像的核心是分子探针，分子探针(Molecular Probe)是一种能与活体细胞内某一靶目标特异性结合，可以检测其结构、性质并能产生信号，在原位及体内实时被特定的设备监测的一种分子结构。肿瘤生物学行为变化的监测，如肿瘤的增殖行为、转移行为等在体实时监测仍然是难点。发明人在研究中注意到整合素(Integrin)为亲异性细胞粘附分子，介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用从而促进肿瘤的转移。整合素在多种肿瘤表面和新生血管内皮细胞中有高表达，对肿瘤血管生成起着重要作用，其中以整合素α_vβ₃最为重要。整合素α_vβ₃受体通过与细胞外基质蛋白的受体识别序列精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)特异结合而发挥作用。解决如下技术问题：(1)载体连接RGD实现针对整合素的靶向性；(2)载体连接钆(Gd)原子实现核磁共振(MRI)的可视性。

目前尚未发现实现在体检测肝癌高低转移潜能的MRI成像分子影像探针的相关报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的上述缺陷，提供一种肿瘤转移相关MRI分子影像探针及其制备方法，本发明的探针可以长时间反复使用、稳定存在。通过构建新型转移相关分子影像探针Gd-RGD进行MRI成像，MRI具有无创、无辐射、在体成像等特点，并且具有非常高的软组织分辨率和空间分辨率。本发明的肿瘤转移相关分子影像探针，通过对具有高低转移潜能肝癌的区分能力，以及观察在骨髓间充质干细胞(BMSC)干预下肝癌组织转移潜能的变化来进行验证。高低转移潜能肝癌细胞(MHCC97-H和MHCC97-L)是我国复旦大学肝癌研究所汤钊猷院士团队构建的具有自主知识产权的研究肝癌转移潜能的模型。此外，肿瘤的生物治疗是目前最有潜力的方法，通过干预治疗，观察BMSC干预后对肿瘤转移行为的影响。因此，Gd-RGD能否区分具有高低转移潜能的肝癌组织，能否显示肝癌组织在BMSC干预下肝癌转移行为的变化，为开展在体实时肿瘤生物学行为成像提供依据。

本发明分子影像探针及制备方法

1、终产物结构式。为了实现上述目的，本发明提供一种肿瘤转移相关MRI分子影像探针，该探针具有式I所示结构：

其中R结构为：

n为75-85。

结构式中的DGL为多聚赖氨酸树状大分子(Dendri-Graft-L-Lysine)，是由赖氨酸的缩聚反应形成树状高分子化合物。根据本发明一种具体实施方式，式I中的DGL表面具有123个氨基，分子量为22000(商购信息如下：3代，COLCOM，法国。)

2、方法与步骤。肿瘤转移相关MRI分子影像探针的制备方法，包括以下步骤：

(1)DGL-PEG的合成：将DGL与双功能基团聚乙二醇NHS-PEG3500-MAL反应，得到具有式II所示结构的DGL-PEG；

(2)DGL-PEG-cRGD的合成：将N-末端具有半胱氨酸的cRGD与DGL-PEG反应，得到具有式III所示结构的DGL-PEG-cRGD；