[发明专利]一种高纯度结晶的制备方法

权利要求书

1.一种甲磺酸仑伐替尼结晶C的制备方法，其包括以下步骤：

1)将仑伐替尼游离碱溶解于良溶剂中得到仑伐替尼游离碱的溶液；

2)将步骤1)的溶液澄清过滤后加入甲磺酸和不良溶剂I或甲磺酸在不良溶剂I中的溶液，如以下反应式进行成盐反应得到甲磺酸仑伐替尼粗品；

3)将得到的甲磺酸仑伐替尼粗品置于不良溶剂II中，打浆，得到甲磺酸仑伐替尼结晶C，

其中，得到的甲磺酸仑伐替尼结晶C的纯度不低于99.5％，任意单个杂质含量不高于0.10％，总杂质含量不超过0.5％。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述良溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、醋酸中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述仑伐替尼游离碱的溶液的浓度为0.1-0.2g/ml。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，将得到的仑伐替尼游离碱的溶液加热至50℃～90℃，以使其溶清。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)和3)中，所述不良溶剂I和II各自独立地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，在加入甲磺酸在不良溶剂I中的溶液之前将仑伐替尼游离碱的溶液冷却至-20℃～20℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述甲磺酸在不良溶剂I中的溶液的浓度为0.02-0.1g/ml。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，仑伐替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1:0.9-1.5，优选1:0.9-1.1，更优选1:0.9-1.0。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述成盐反应的温度为-50℃～35℃，优选为0-20℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，所述打浆温度为-50℃～35℃，优选为0-20℃，以及

在步骤3)中，所述打浆的时间为1-48小时，优选为24小时。