[发明专利]吡喹酮在抗肺纤维化中的用途

说明书

本发明公开吡喹酮在抗肺纤维化中的用途。吡喹酮(2‑环己基甲酰基‑1,2,3,6,7,11b‑六氢‑4H‑吡嗪并[2,1‑α]异喹啉‑4‑酮，PZQ)在抗博来霉素(BLM)致肺纤维化中的用途。本发明惊讶地发现，在小鼠肺纤维化模型中，吡喹酮能显著抑制博来霉素肺纤维化进程。且吡喹酮价格低廉，容易为患者接受，有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及吡喹酮在抗肺纤维化中的用途。

背景技术

肺纤维化(Pulmonary fibrosis，PF)是多种原因引起的以成纤维细胞增殖、基质金属蛋白酶类/金属蛋白酶抑制物系统平衡被破坏，大量细胞外基质聚集为特征的疾病。多种细胞因子在肺纤维化发生、发展当中发挥重要作用。其中TGF-β被认为是肺纤维化过程中的重要细胞因子。在肺纤维化当中，TGF-β主要是通过Smad3信号通路致纤维化的。TGF-β能够激活成纤维细胞转化为肌成纤维细胞(Myofibroblasts)，进而形成大量成纤维灶和细胞外基质。avβ8是TGF-β在细胞膜受体上的一个潜域，TGF-β要发挥生理作用，必须从潜域中激活。基质金属蛋白酶类(Matrix metalloproteinase，MMPs)是使胶原降解的主要的酶类，有研究表明，TGF-β还可以通过Smad7信号通路下调基质金属蛋白酶和上调组织金属蛋白酶抑制物(Tissue inhibitor ofmetalloproteinases，TIMPs)的水平，抑制胶原分解，从而使得胶原堆积。总之，肺纤维化是一种慢性进行性疾病，其病因复杂、发病机理尚不十分清楚，并且进展迅速、中位生存期短，死亡率高。

吡喹酮(2-环己基甲酰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮，CAS号：55268-74-1，Praziquantel，PZQ)是一种临床上用于治疗各种寄生虫感染所致疾病的常用药，它也是国际公认的治疗血吸虫病疗效最佳、毒性最小的药物。大量研究表明吡喹酮有抗血吸虫导致的肝纤维化的作用。其中，有研究通过基因表达分析证实吡喹酮能使MMPs/TIMPs比值增大。TIMP-1对多种MMP的活性都有抑制作用，而MMP与胶原降解有关。血吸虫致肝纤维化的形成，部分原因是对胶原重构的过度抑制。使用吡喹酮治疗后，TIMP-1明显减少，这将大幅度增强基质金属蛋白酶的活性，进而促进纤维组织降解和纤维化的消退。若长期使用吡喹酮，还能使TIMP-2，TIMP-3减少，进一步使MMPs/TIMPs比值增大，使机体吸收纤维组织能力增强。另一方面，吡喹酮还使细胞中TGF-β的表达明显减少，进而使羟脯氨酸、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原的表达明显减少。此外，有研究发现吡喹酮不仅可以抑制日本血吸虫病小鼠肝脏纤维化，对四氯化碳诱导的非日本血吸虫病所致肝脏纤维化也有抑制作用。

还有研究显示，吡喹酮除了对肝脏寄生虫有作用，对治疗皮肤和肺部的血吸虫也有效，特别是在肺部感染阶段治疗效果尤为突出。其机制可能是吡喹酮能影响可溶性虫卵抗原，抑制虫卵内炎症因子的释放，从而抑制虫卵肉芽肿的形成，包括抑制肉芽肿内炎性细胞如中性粒细胞、嗜酸性细胞、巨噬细胞和纤维母细胞增生。也有研究认为，吡喹酮能减少肺内虫卵沉积并抑制肺内某些细胞因子，如IL-5的表达。而这些炎症细胞和细胞因子在肺纤维化的发生发展过程中也发挥着举足轻重的作用。然而现今研究都集中在吡喹酮抗肺中血吸虫卵肉芽肿及其所致纤维化上，而对吡喹酮抑制非血吸虫所致肺纤维化的研究尚无人涉足。

发明内容

本发明提供了吡喹酮(2-环己基甲酰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮，PZQ)在抗博来霉素(BLM)致肺纤维化中的用途。

根据本发明，所述吡喹酮能够降低博来霉素诱导的肺纤维化胶原沉积。

根据本发明，所述吡喹酮能够抑制炎症细胞和细胞因子的表达。优选地，所述吡喹酮能够抑制TGF-β和MMP-12的表达。

根据本发明，所述吡喹酮能够在体外抑制成纤维细胞的活性。优选地，所述吡喹酮能够在体外抑制由TGF-β导致的成纤维细胞活性的增加。