[发明专利]一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，具体路线及反应条件如下：

第一步，以原料乙酰乙酸甲酯I和氰乙酰胺II为起始原料，在碱存在下发生亲核环合反应生成化合物III；

第二步，化合物III与氢气发生氢化反应，得化合物IV；

第三步，化合物IV氰基水解成酰胺基，得化合物V；

第四步，化合物V在卤化苄的存在下，以碱作为催化剂，生成化合物VI；

第五步，化合物VI在次氯酸钠的碱溶液中发生霍夫曼降解反应，生成化合物VII；

第六步，将化合物VII加入甲醛水溶液中，生成席夫碱，再加入选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到化合物VIII；

第七步，化合物VIII手性拆分，得化合物IX；

第八步，先制备硼氢化锌的四氢呋喃溶液，将化合物IX的四氢呋喃溶液滴加到硼氢化锌的四氢呋喃溶液中，滴加完毕，升温回流反应，反应完毕，氮气保护下滴加乙酸的水溶液至pH为中性，加入乙酸乙酯萃取，得化合物X。

3.根据权利要求2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第二步中，氢化的催化剂为钯碳；通入氢气的压力为0.1～0.5Mpa。

4.根据权利要求2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第三步中，氰基水解成酰胺基的催化剂为质量浓度70～90％的硫酸；反应温度控制在50～100℃。

5.根据权利要求2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第四步中，卤化苄是氯化苄或溴化苄；所用催化剂碱为碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钾中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第五步中，反应温度为0～20℃；碱溶液为氢氧化钠溶液。

7.根据权利要求2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第六步中，加入选择性还原剂后的反应温度控制在0～20℃；还原剂三乙酰氧基硼氢化钠的用量为化合物VII的1.0～2.0倍摩尔量；甲醛水溶液中甲醛的用量为相当于化合物VII的1.2～1.5倍的摩尔量。

8.根据权利要求2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第七步中，手性拆分使用拆分剂，拆分剂为L-酒石酸、L-2，3-双苯甲酰基酒石酸或D-扁桃酸。

9.如权利要求1-8之一所述的托法替布中间体胺用于制备双盐酸盐的方法，其特征在于，

(1)采用如权利要求1-8之一所述的托法替布中间体胺的制备方法制备(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶；

(2)将得到的(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。