[发明专利]一种去乙酰毛花苷中间体的提纯方法以及制备方法

说明书

本发明公开了一种去乙酰毛花苷中间体的提纯方法以及制备方法。其中，提纯方法包括以下步骤：将不良溶剂加入到式A所示化合物粗品和良溶剂的混合物中，即可；其中，所述良溶剂选自卤代烃类溶剂和/或带环状结构的醚类溶剂，所述不良溶剂选自烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和不带环状结构的醚类溶剂中的一种或两种以上。本发明通过两种在功能上彼此支持的溶剂组合，不仅能够实现12.1％～81.8％的提纯效果，有效去除粗产物中的杂质，而且还可以不经升温、降温就能够实现去乙酰毛花苷中间体固体从液体中析出，能耗小，成本低，便于操作控制，安全、环保，适合产业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种去乙酰毛花苷中间体的提纯方法以及制备方法。

背景技术

去乙酰毛花苷，是一种强心药，为3-[[O-β-D-葡吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6--二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基]氧代]-12,14-二羟基-心甾-20(22)-烯内酯，分子式C₄₇H₇₄O₁₉，CAS号：17598-65-1，白色结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性(见：《中国药典》2015年版，二部)，主要用于心力衰竭、急慢性收缩性心功能不全、心房颤动、阵发性心动过速等症，效果较好，已在中国、日本等多个国家或地区上市销售。

目前，去乙酰毛花苷的合成方法主要有以下两种：

(1)先从毛花洋地黄中提取出毛花苷C(CAS号：17575-22-3)，再由毛花苷C在甲醇钠和甲醇的条件下去乙酰化，得到去乙酰毛花苷；

(2)地高辛与2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物反应生成去乙酰毛花苷中间体(20)，再由去乙酰毛花苷中间体在甲醇钠和甲醇的条件下去乙酰化，得到去乙酰毛花苷(21)，如下所示：

文献：Regio-and Stereochemical Controlled Koenigs-Knorr-TypeMonoglycosylation of Secondary Hydroxy Groups in Carbohydrates Utilizing theHigh Site Recognition Ability of Organotin Catalysts.Wataru Muramatsua,andHirofumi Yoshimatsu.Advanced Synthesis and Catalysis,2013,355:2518-2524.

上述第(2)种方法，虽然公开了合成该去乙酰毛花苷中间体的主要反应条件，但公知的，反应结束后的分离、纯化等步骤对化合物收率的影响很大，而该文献却没有提供如何才能将该中间体从其反应液中分离、纯化出来的方法，进而无法得到该中间体的固体产品，特别是无法得到该中间体高纯度(≥90％)的固体产品，更无法保证固体产品的收率。

此外，由上述第(2)种方法还衍生出一种去乙酰西地兰葡萄糖基改性化合物的制备方法(参见：CN 109734768 A)，先由化合物5和化合物6在其工艺条件下反应24小时，冷却，之后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，氯仿/丙酮＝1:1稀释，过滤除掉不溶物，浓缩，残余物经过柱层析得到化合物7的乙酰化物，再将乙酰化物在甲醇钠和甲醇的条件下去乙酰化，得到化合物7，其反应式如下：

虽然该方法公开了去乙酰毛花苷中间体类似化合物(化合物7的乙酰化物)的分离、纯化的方法，能够得到固体产品，然而其采用的是柱层析进行分离纯化，操作较为繁杂，不利于工业上大批量生产，同时其柱层析的描述也含混不清，没有提供柱子以及溶剂的具体信息，本领域技术人员难以得知其是如何实现的。