[发明专利]共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的；

其中所述克唑替尼占该前药聚合物胶束总质量的32％～44％，化疗药物占该前药聚合物胶束总质量的5％-15％；

所述的克唑替尼前药聚合物的分子结构为

所述的克唑替尼前药共聚物简写为POEG_m-b-PCro_n，其中m为聚合的POEG单体数量，n为聚合的克唑替尼单体数量，并且在克唑替尼前药共聚物POEG_m-b-PCro_n中，聚合的m的数量为5～15个，聚合的n的数量为9～16个。

2.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中聚合的POEG_m-b-PCro_n亲水链长度具体是通过改变m与n的聚合单元数进行调控。

3.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中化疗药物为紫杉醇、阿霉素、达沙替尼、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺或者喜树碱。

4.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：通过RAFT聚合法将不同质量比下的Cro单体与POEG单体聚合成双嵌段共聚物POEG_m-b-PCro_n，并进一步通过薄膜分散法将化疗药物物理包载在该POEG_m-b-PCro_n中自组装成共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。

5.如权利要求4所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

(1)合成Cro单体：将克唑替尼，苯乙烯氯和无水碳酸钠共溶于有机溶剂A中，于50～90℃油浴条件下反应3～6h，冷却后用有机溶剂A萃取反应液，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥后得到Cro单体待用；

(2)合成POEG单体：将寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸及偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，之后在N2气氛保护下，将反应液于70～100℃油浴下反应3～6h，冷却反应液，并用无水乙醚沉淀洗涤2～5次后，真空干燥得到POEG单体待用；

(3)合成POEG_m-b-PCro_n前药共聚物：将分别得到的POEG单体，Cro单体和偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，在N₂气氛保护下于80～90℃油浴下反应过夜，待反应液冷却后，用有机溶剂A洗涤沉淀反应液，离心后收集产物并置于真空干燥箱干燥得到克唑替尼前药共聚物。

6.如权利要求5所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的Cro单体、苯乙烯氯及无水碳酸钠的质量比为1:0.3～1:0.7～3，步骤(2)中OEGMA与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.03～0.3；步骤(2)中的偶氮二异丁腈(AIBN)作为链引发剂，其与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.005～0.1；

所述有机溶剂A为乙酸乙酯、无水乙醚、石油醚、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、1，4二氧六环和正己烷中的任意一种。

7.如权利要求5所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，合成POEG_m-b-PCro_n前药共聚物中，聚合的n的数量为9～16，聚合的m数量为5～15个。

8.如权利要求4所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述的薄膜分散法包括以下步骤：将克唑替尼双嵌段共聚物与化疗药物共溶解于有机溶剂B，采用氮吹仪去除有机溶剂，形成聚合物薄膜，室温下真空干燥，之后用0.01～0.1mmol/L，pH 7.4的磷酸盐缓冲液或0.01～0.05mmol/L的Hepes溶液复溶，即可制得粒径在50～150nm的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、三乙胺、氯仿、甲醇和乙酸乙酯中的任意一种。