[发明专利]一种吡啶衍生物的X晶型及其制备方法、用途

说明书

本发明一种吡啶衍生物的X晶型及其制备方法、用途，公开了本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及化合物1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[2‑甲基‑4‑(2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺化合物的X晶型及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为在制备预防或治疗血栓形成或栓塞的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2- 氧代四氢吡咯-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物的多晶型及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为在制备预防或治疗血栓形成或栓塞的药物中的用途。

背景技术

血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病，根据血栓形成部位、条件与性质，主要分为动脉血栓与静脉血栓。动脉血栓形成是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始，其导致的严重临床反应主要为急性心肌梗死、脑卒中；静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成，可导致静脉血栓栓塞(venous thrombo embolism，VTE)，其主要临床表现为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。VTE是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10％，欧盟6 国中每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例则超过29.6万/年，而致死性PE在死亡前仅有不到50％得到确诊。国际上的相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。

大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、PE 等的发生率和死亡率。因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点，尤其是以Xa因子抑制剂为靶点的药物研发。

本发明在不断地研究过程中，通过试验摸索，意外的获得了新的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代 -6-[2-甲基-4-(2-氧代四氢吡咯-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物的多晶型。众所周知，对于药物的多晶型而言，不同的晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、溶解度、光学和机械性质等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产工艺过程，并且会影响到制剂的稳定性、溶解度和生物利用度，因此，多晶型的研究对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要意义。对于Xa因子抑制剂而言，本领域存在着这样的更适合于工业化生产、理化性质优异的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氢吡咯-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物的多晶型。

发明内容

本发明公开了一种如下结构式I所示的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氢吡咯-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物的多晶型，以及各晶型制备方法，及其各晶型在制备对Xa因子抑制剂相关疾病进行治疗的药物中的用途。更具体而言，所述用途为在制备预防或治疗血栓或栓塞药物中的用途。

本发明公开的式I结构化合物的多晶型具体包括晶型B、M1、O、P、Q、T、U、V和X。

本发明提供了式I化合物的晶型B，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：

2θ衍射角的误差为±0.2。

进一步的，晶型B的谱图具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：