[发明专利]一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺的制备方法，以5‑丙酮基‑2‑甲氧基苯磺酰胺为原料，在氨源存在的反应体系中，通过转氨酶催化得到R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺，其转氨酶来源于孔雀石绿降解菌。本发明的R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺的制备方法具有收率高、成本低、无重金属残留、绿色，可实现大规模生产，所制备的R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺的对映体过量值不低于99.8%，化学纯度不低于99.0%。

技术领域

本发明属于生物化工制药技术领域，具体涉及一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法。

背景技术

R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式1所示），是用于合成选择性α1肾上腺素受体阻断剂坦索罗辛（如结构式2所示）的重要中间体。

目前制备R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法主要是化学合成法，主要包括以下几种：

方法一（如Scheme 1所示）：5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式3所示）首先在铂/炭存在下发生不对称催化还原胺化反应，得到中间体化合物5。其中化合物5中非对映异构体含量高达12-18%，需要经过多次重结晶方可除去该异构体，该步骤反应收率45-50%。接下来中间体化合物5在钯/碳存在下发生催化脱苄反应生成R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。两步反应总体收率只有30-35%；该方法需要用到铂/炭、钯/碳等贵金属，容易造成产品重金属超标，且价格高昂。

方法二（如Scheme 2所示）：5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式3所示）经过中间体6生成消旋体5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式7所示），消旋体7经过酒石酸等化学拆分试剂拆分得到R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。该方法同样需要用到钯/碳催化还原，且还要用到手性拆分试剂，反应步骤长，操作步骤长，总体收率仅有25-30%。

综上，现有制备方法中收率低、成本高、重金属残留高，很难实现大规模生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，具有收率高、成本低、无重金属残留、绿色，可实现大规模生产。

本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，以5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，在氨源存在的反应体系中，通过转氨酶催化得到R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其反应方程式如下：

优选的，所述的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）向反应容器中加入反应溶剂、氨源、5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺、助溶剂、辅酶、转氨酶在15~65℃，pH为7~9下搅拌反应。

（2）反应结束后，加入浓盐酸调节pH值使pH≥1，后升温至≤90℃，保温≤6h，再降温至≤30℃，再经高速离心机离心、硅藻土过滤得到澄清液，加入氢氧化钠固体或其水溶液调节澄清液的pH值，使pH值不低于10，再在温度不超过50℃条件下减压浓缩至pH值10-12，后降温至温度不超过30℃进行减压抽滤或离心机离心，收集固体。

（3）将步骤（2）所得固体经水漂洗、甲醇结晶得到白色或类白色粉末，即为产品R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。

优选的，步骤（1）中加入三乙醇胺。