[发明专利]一种杂环化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种具有式(I)所示结构的杂环化合物：通过选择特定的修饰基团，实验结果表明，本发明提供的杂环化合物作为甲状腺激素β受体激动剂具有很好的活性，可用于治疗和/预防由甲状腺激素调节引起的疾病。

本申请要求于2019年07月31日提交中国专利局、申请号为201910702174.5、发明名称为“一种杂环化合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种杂环化合物及其应用。

背景技术

甲状腺激素(TH)对于正常生长和发育以及维持代谢平衡具有关键作用(Paul MYen，生理学评论(physiological reviews))，81(3)卷：1097-1126页(2001))。TH可促进脂质水解，增加脂肪酸的利用度，从而为机体提供能量，最后导致脂质的减少，降低体重。研究显示，肥胖症患者的TH水平与正常人的相比，发生很大变化。TH主要有两种形式：3,5,3’,5’-四碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3,5,3’,-四碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是有甲状腺分泌的主要形式，但T3是生理上更为活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝脏和肾脏中。相关研究表明T3或者T3类似物能够对肥胖进行有效治疗，尤其在与低热量的食物同时干预后减肥效果更为明显。因此，控制TH的水平可以有效调节能量平衡。临床上已经观察到，甲状腺功能减退症(甲减)可降低胆固醇的排泄、减少肝脏表面低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)受体数量，从而使LDL-C分解减少，因此患者常出现总胆固醇和LDL-C水平升高，导致高脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代谢综合征。

从病理生理学角度看，在甲状腺机能亢进症中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促和骨骼肌减少、骨质疏松等现象(生理学评论(PhysiologyReview),81卷：1097页(2001))。相对地，还观察到对于代谢性疾病如血液中的胆固醇降低和基础代谢增加等治疗有益的现象。反之，在通过垂体障碍和先天性功能障碍等引起的甲状腺功能减退(甲减)中观察到心率下降、血液中胆固醇增加和体重增加。这也是天然在的甲状腺激素存在心脏毒性使其治疗用途受到限制的原因。

从分子生物学角度看，TH的生物活性由核受体——甲状腺激素受体(TRs)介导的(M.A.Lazar，内分泌评论(Endocrine Reviews),14卷:348-399页(1993))。TRs与担当配体-诱导的转录因子的类维生素A受体形成异二聚体。TRs具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与NDA相应要素以及与各种核共-活化剂和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。TRs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生两个亚型：α1、α2、β1和β2。TRα1、TRβ1和TRβ2可与T3结合，TRα2不与TH结合。研究显示，甲状腺激素受体亚型在他们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。TRβ1存在于大部分组织中，特别是肝脏。TRα1的分布也比较广泛，并且TH在结合TRα1和TRβ1时活性类似，但是它的分布范围小于TRβ1，研究显示大多数TH对心脏的影响，特别是心律和心率，主要是通过TRα1亚型实现的。

由于TH主要通过受体调控靶器官(肝脏)上的基因表达来维持代谢平衡，包括维持肝脏和脂肪组织的脂质平衡。因此，在避免上述有害事件的同时特别地发挥TH及其类似物的有益方面如胆固醇降低或基础代谢增加，以及在肝脏的特别积累具有临床意义，将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他疾病如肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌等。