[发明专利]手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法

说明书

一种手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法及相关中间体。该方法使式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制备得到式I化合物，以及所用中间体、中间体的制备方法和中间体在制备式I化合物中的用途。所述制备方法具有步骤简短、高立体选择性、原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点，避免使用价格昂贵的不对称反应催化剂，适合工业化生产。。

本申请是申请号为201780037151.6，申请日为2017年06月15日，发明名称为“手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年06月16日向中国国家知识产权局提交的第201610432126.5号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法及相关中间体。

背景技术

蛋白激酶(Protein kinases，PK)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。蛋白激酶通过催化蛋白的磷酸化从而发挥其生理学功能，包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态变化、新血管的生成、组织修复和再生。除了正常生理功能外，许多蛋白激酶在人类的疾病(例如癌症)中起着重要的作用。蛋白激酶的一个亚组致癌蛋白激酶在失调时可引起肿瘤的形成和生长，并进一步导致肿瘤转移和发展。迄今，致癌蛋白激酶是癌症疾病治疗最重要的靶标之一。

蛋白激酶可分为受体型和非受体型。非受体型酪氨酸激酶(PTK)的亚家族中包括两面神激酶(JAK)，对于非受体型酪氨酸激酶的详细情况可参见Bolen JB.Nonreceptortyrosine protein kinases.Oncogene.1993,8(8):2025-31。

两面神激酶(Janus kinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,and Sepsis”ClinDiagn Lab Immunol 9(6):1153-9)。

JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa，其包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STAT的停靠位点起作用(Scott,Godshall et al.2002，supra)。

目前，多种两面神激酶的抑制剂已有报道，其中申请日为2014年12月16日、申请号为201410784461.2中国专利申请中公开了多个JAK抑制剂(在此全文引入作为参考)，包括如下式I所示的(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈化合物：

式I所示化合物是手性化合物，需要开发收率高、手性纯度高、原子经济性好的制备方法。

发明概述