[发明专利]一种电催化合成氘代布洛芬的方法

说明书

本发明公开了一种电催化合成氘代布洛芬的方法，涉及药物合成技术领域。该方法包括步骤：S1、电解重水产生氘气；S2、将苯丙酮与S1得到的氘气进行氘代反应，并还原羰基，得到氘代化合物1；S3、将氘代化合物1进行傅克酰基化反应，使乙酰基进入对位，得到氘代的对异丁基苯乙酮；S4，将氘代的对异丁基苯乙酮与氯乙腈在碱的作用下进行羰基环氧化反应；S5，将S4的产物水解，即得到氘代布洛芬。本发明提供的电催化合成氘代布洛芬的方法，是以重水为氘源的电催化合成氘代布洛芬的温和高效方法，整个合成过程温和，合成的苄位氘代的布洛芬有望延长药物代谢周期，增强药效，减少给药量，从而降低毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种电催化合成氘代布洛芬的方法。

背景技术

布洛芬化学学名2-(4-异丁基苯基)丙酸，1968年，布洛芬口服制剂首次由英国布茨公司在英国上市，用于治疗轻至中度疼痛和发热，截至目前有50余年得使用历史。布洛芬作为临床上广泛使用的非甾体抗炎药，与阿司匹林相比，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而副作用却比阿司匹林小得多。因其稳定且广谱的优异疗效，布洛芬成为解热镇痛的首选药物。布洛芬在体内代谢迅速，其代谢主要发生在异丁基的ω-1和ω-2氧化，首先氧化为醇，再氧化为酸，所有的代谢物都失活。

将药物代谢位点中的氢原子用氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期(减少服药次数、可以降低剂量)、吸收、分布和毒性，保持原有的活性和选择性，而不改变药物的生物学性质。2017年4月，第一例氘代新药，氘代丁苯那嗪(英文缩写为SD809)，被美国食品药品监督管理局(FDA)批准。根据临床数据显示，丁苯那嗪原药具有极其严重的毒副作用，19％的病人呈现抑郁症病症，严重者甚至有自杀倾向；而对丁苯那嗪进行氘代，得到的氘代丁苯那嗪毒副作用显著降低，只有2-4％的病人表现出抑郁症的病症。鉴于氘代药物的重要性，目前全球已有多家知名药企以氘代化为核心来开发新药。然而，当前绝大多数药企特别是国内药企，由于缺乏先进氘代技术，仍侧重于传统药物合成方法，依赖昂贵的、进口的氘代试剂，成为了严重制约我国氘代新药研发的主要瓶颈；此外，难以实现对药物代谢位点精准氘代。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种以重水为氘源的电催化合成氘代布洛芬的方法。

为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：

一种电催化合成氘代布洛芬的方法，包括以下步骤：

S1、电解重水产生氘气；

S2、将苯丙酮与S1得到的氘气进行氘代反应，并还原羰基，得到氘代化合物1；

S3、将氘代化合物1进行傅克酰基化反应，使乙酰基进入对位，得到氘代的对异丁基苯乙酮；

S4，将氘代的对异丁基苯乙酮与氯乙腈在碱的作用下进行羰基环氧化反应；

S5，将S4的产物水解，即得到氘代布洛芬；

所述苯丙酮的结构式如下式:

所述氘代布洛芬的结构式如下：

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S1中，电催化重水的具体操作为：

电解池中加入重水的盐溶液，放入导电电极；

将阴极池与阳极池用质子交换膜分隔，通电后，阴极池产生的氘气用导气管送至步骤S2中。

其进一步地技术方案为，所述导电电极为铂电极和/或石墨电极。

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S2的具体操作为：