[发明专利]一类含谷氨酰胺或天冬酰胺的环二肽的合成方法

权利要求书

1.一类含谷氨酰胺或天冬酰胺的环二肽的合成方法，所述环二肽的结构式为：

其中，式Ⅰ为含谷氨酰胺环二肽，式Ⅱ为含天冬酰胺环二肽，R为除天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸外其他α-氨基酸的有机侧链；

其特征在于所述合成方法由下述步骤组成：

(1)以2-Chlorotrityl Chloride Resin为载体，Fmoc-AA(X)-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH或Fmoc-Asp(OtBu)-OH为原料，采用固相法合成含谷氨酸或含天冬氨酸的二肽树脂，裂解树脂同时脱侧链保护基，得到H-Glu-AA-OH的三氟乙酸盐或H-Asp-AA-OH的三氟乙酸盐；其中，AA为除天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸外其他α-氨基酸，X为AA的常见的侧链保护基团；

(2)以甲醇为溶剂，将H-Glu-AA-OH的三氟乙酸盐或H-Asp-AA-OH的三氟乙酸盐与二氯亚砜反应，反应完后减压浓缩，用乙酸乙酯/水体系萃取，收集水相，得到H-Glu(OMe)-AA-OMe盐酸盐或H-Asp(OMe)-AA-OMe盐酸盐的水溶液；

(3)将H-Glu(OMe)-AA-OMe盐酸盐或H-Asp(OMe)-AA-OMe盐酸盐的水溶液通过无机碱催化水相环合，合成侧链羧基甲酯保护的环二肽Cyclo[Glu(OMe)-AA]或Cyclo[Asp(OMe)-AA]；

(4)将Cyclo[Glu(OMe)-AA]或Cyclo[Asp(OMe)-AA]在氨的甲醇溶液或氨的1,4-二氧六环溶液中氨解，相应的得到Cyclo(Gln-AA)或Cyclo(Asn-AA)，即式Ⅰ所示的含谷氨酰胺环二肽或式Ⅱ所示的含天冬酰胺环二肽。

2.根据权利要求1所述的含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述H-Glu-AA-OH的三氟乙酸盐或H-Asp-AA-OH的三氟乙酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1:2.0～3.0，反应温度为-10～0℃，反应时间为6～8小时。

3.根据权利要求1所述的含天冬酰胺或谷氨酰胺环二肽的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，向H-Glu(OMe)-AA-OMe盐酸盐或H-Asp(OMe)-AA-OMe盐酸盐的水溶液中加入无机碱，调节pH＝7～8，进行水相环合；其中所述无机碱为碳酸氢钠。

4.根据权利要求1所述的含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述Cyclo[Glu(OMe)-AA]或Cyclo[Asp(OMe)-AA]与氨的甲醇溶液或氨的1,4-二氧六环溶液的比例为1mmol:6～10mL。

5.根据权利要求1或4所述的含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，氨解反应4～6小时后，补加氨水继续反应3～4小时，以促进氨解反应的进行。

6.根据权利要求5所述的含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述Cyclo[Glu(OMe)-AA]或Cyclo[Asp(OMe)-AA]的质量与补加的氨水的体积比为1g:2.5～4mL。