[发明专利]一种前列腺素类似物的制备方法

说明书

本发明公开了一种前列腺素类似物的制备方法，所述前列腺素类似物为如式9所示化合物，具体合成路线如下：本发明所用试剂和原料均市售可得，该制备方法反应条件温和，操作简便，能耗和成本低，产率较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明具体涉及一种前列腺素类似物的制备方法。

背景技术

天然前列腺素F2α广泛存在于人体各组织与体液中，卡前列腺素是天然前列腺素F2α的衍生物，比较稳定，15位甲基能延缓其在体内脱氢失活，作用较持久，并以卡前列腺素和氨丁三醇复合物形式供药用。本药具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，具有较强的抗生育作用。适用于肌肉注射。用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。卡前列素氨丁三醇亦可刺激人类胃肠道的平滑肌，当卡前列素氨丁三醇用于终止妊娠或产后使用。但是，目前报道的前列腺素类似物的合成方法较少、条件苛刻，产率较低。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种反应条件温和，操作简便，能耗和成本低，产率较高，适合工业化生产的前列腺素类似物的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种前列腺素类似物的制备方法，所述前列腺素类似物为如式9所示化合物，包括以下步骤：

(1)第一溶剂中，在氧化体系下，将化合物1进行氧化反应，生产化合物2；

(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯进行反应，生成化合物3；

(3)第三溶剂中，在碱的作用下，将化合物3与羟基保护剂进行反应，生成化合物4；所述羟基保护剂为R^1-1R^1-2R^1-3SiCl、R^1-1R^1-2R^1-3SiOTf和(C_1-4烷氧基)-CHR^1-4Cl中的一种，其中，R¹为R^1-1R^1-2R^1-3Si-、或、(C_1-4烷氧基)-CHR^1-4-；R^1-1、R^1-2和R^1-3独立地选自C_1-4烷基或苯基；R^1-4为氢或甲基；

(4)第四溶剂中，在甲基格氏试剂的作用下，化合物4发生反应，生成化合物5；

(5)第五溶剂中，在还原剂的作用下，化合物5进行还原反应，生成化合物6；

(6)第六溶剂中，在碱的作用下，化合物6和溴代戊酸甲酯三苯基膦盐进行反应，生成化合物7；

(7)第七溶剂中，在碱的作用下，化合物7进行水解反应，生成化合物8；

(8)第八溶剂中，在酸和/或碱的作用下，8化合物进行反应，生成化合物9，即前列腺素类似物；

进一步的，步骤(1)具体为，-78℃～30℃温度下，将化合物1溶于第一溶剂，室温下，将氧化体系中的氧化剂加到上述溶液中，反应完全后进行处理，无需纯化直接投入下一步反应；

进一步的，步骤(1)中，所述氧化体系为PhI(OAc)₂/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、NaClO/TEMPO、PCC、PDC、Dess-Martin氧化剂、DMSO/草酰氯、DMSO/DCC、四丙基高钌酸铵/4-甲基吗啉-N-氧化物、苯基亚磺酰胺/N-氯代丁二烯亚胺、活性MnO₂、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚和亚硝酸钠/醋酐中的一种。

进一步的，步骤(1)中，所述氧化体系中的氧化剂与化合物1的摩尔比为1.0～8.0:1.0。