[发明专利]二甲双胍在制备预防和/或治疗瘢痕的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药生物领域，具体是二甲双胍或其药学上可接受的盐或二甲双胍前药在预防和/或治疗瘢痕中的新应用，以及以二甲双胍为主要有效成分的抗瘢痕外用制剂。本发明优点在于：局部应用二甲双胍抗瘢痕安全性高、价格便宜且疗效可靠，可单独使用或与其他药物协同作用，起到更好的抗瘢痕效果。

技术领域

本发明涉及医药生物技术领域，具体地说，是二甲双胍在预防和/或治疗瘢痕中的新应用，以及以二甲双胍为主要有效成分的抗瘢痕外用制剂。

背景技术

瘢痕是由于剖腹产、切割伤、烧伤、皮肤感染等因素导致的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学发生改变的统称。瘢痕可分为不同类型，如未成熟、成熟、萎缩性、增生性或瘢痕疙瘩，可根据年龄、创伤原因、解剖部位、愈合时间和遗传等因素而发展。无论何种瘢痕，患者常瘙痒、疼痛、外观改变及瘢痕收缩后影响关节活动，给患者生理及心理造成严重创伤。目前临床常用的抗瘢痕治疗有手术治疗、压力治疗、局部激素注射治疗及激光治疗。然而，无论哪种治疗方式均存在低有效率及高复发率的缺陷，有些治疗方法甚至会导致局部组织萎缩、色素脱失及全身不良反应。至目前为止仍未见理想的抗瘢痕治疗方案，临床多采用两种或多种方法联合治疗，开发疗效好而安全性高的新的治疗方案仍十分必要。

目前瘢痕形成的机制仍未完全阐明。皮肤损伤发生后，伤口会经历凝血期、炎症期、增生期、重塑期四个阶段，各期相互重叠、无严格界限。在增生期，成纤维细胞大量趋化至创面，分泌细胞外基质帮助重构真皮；同时部分成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，帮助伤口收缩从而尽快的闭合伤口。在重塑期，肌成纤维细胞逐渐凋亡，细胞外基质分泌减少并通过激活基质金属蛋白酶完成细胞外基质重塑，从而使得伤口处皮肤逐渐恢复至正常皮肤的色泽、软硬度及弹性。肌成纤维细胞逃逸凋亡并持续性大量分泌细胞外基质是瘢痕形成的重要机制，如何调控肌成纤维细胞凋亡并抑制其分泌细胞外基质是抑制瘢痕形成的有效途径。

自1957年二甲双胍问世以来在临床已有50多年的应用历史，是全球应用最广泛的降糖药之一，安全性高且价格便宜。近年来，二甲双胍应用范围逐渐扩大，在体外细胞实验及动物实验中显示出良好的抗衰老、抗肿瘤及免疫调控作用。在抗组织纤维化中也作用明显，可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine Monophosphate Activated ProteinKinase，AMPK)增加肺纤维模型中肌成纤维细胞对凋亡的敏感性，并抑制细胞外基质分泌，从而减轻肺纤维化程度(Rangarajan S,Bone NB,Zmijewska AA,et al.Metforminreverses established lung fibrosis in a bleomycin model.Nat Med 2018；24:1121-1127)。

中国专利文献CN1635880A(申请号01811403.2)公开了双胍衍生物在制备具有瘢痕形成作用的医药产品中的应用。该专利公开的双胍衍生物具有很强的结瘢性能，即促进上皮组织、内皮组织和结缔组织等新组织的增生，进而加速创面愈合。而本发明中瘢痕指的是创伤愈合后皮肤结缔组织过度增生所导致的正常皮肤组织的外观形态改变，二甲双胍可抑制瘢痕成纤维细胞细胞增殖并减少其分泌细胞外基质，进而减轻瘢痕形成。两者之间作用目的与作用机理均不同。

目前未见二甲双胍用于瘢痕治疗的报道。此外，二甲双胍常见的口服给药途径会经过消化系统的首过效应，且可能有乳酸酸中毒及血糖降低的副作用。为了提高局部瘢痕部位的有效药物浓度并降低全身副作用，本发明采用瘢痕部位局部各种外用制剂给药。

发明内容

本发明的目的在于提供二甲双胍及其药学上可接受的盐或二甲双胍前药在制备预防和/或治疗瘢痕的药物中的应用。本发明的另一目的是提供以二甲双胍及其药学上可接受的盐为有效成分的抗瘢痕外用制剂。

为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供二甲双胍或其药学上可接受的盐或二甲双胍前药在制备预防和/或治疗瘢痕的药物中的应用。