[发明专利]硝苯地平与瑞舒伐他汀钙共无定形药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了硝苯地平与瑞舒伐他汀钙共无定形药物及其制备方法和应用，由硝苯地平与瑞舒伐他汀钙按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu‑kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；玻璃化转变温度为89.4±0.2℃。其制备方法为通过熔融‑骤冷的方法。本发明提供的无定形药物有效的改善了硝苯地平在水溶液中的溶解度。在pH为6.8的水溶液中，在一开始的溶解度峰值时刻，无定形态的硝苯地平的溶解度约为晶态硝苯地平溶解度的六倍，溶解平衡之后的溶解度约为晶态硝苯地平溶解度的三倍。本发明提供的硝苯地平‑瑞舒伐他汀钙能够有效地改善硝苯地平溶解度差的状况，有利于改善该药物的生物利用效率。

技术领域

本发明涉及硝苯地平与瑞舒伐他汀钙共无定形药物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称。这类疾病是由于高血压、糖尿病、血脂异常等原因导致。其中高血压与高血脂，不但能导致心脑血管疾病，而且两者之间有着密切的关系。一方面，有些高血压病人同时伴有脂质代谢紊乱，这类人群的高血脂症的发病率较正常血压者高3～4倍。另一方面，有些高血脂症病人也常伴有高血压病症。

高血压降压治疗的目标不应仅是简单的降低血压，更应着眼于靶器官的保护。血管内皮功能损害是高血压造成的最直接的不良后果之一，也是器官损害最重要的始动及加重因素，内皮功能失调反过来可加速高血压的发展进程加重靶器官的损害。

硝苯地平(Nifedipine)，化学名称：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，是第一个上市的二氢吡啶类的钙离子阻滞剂抗高血压药物，于1975年在美国上市。目前市场上的硝苯地平药物均为晶体状态，该药物有A、B、C三种晶型，上市药物为型A。该类药物是目前临床上特异性最高，作用最强的一类钙离子拮抗剂，广泛应用于各类心血管疾病中。该药物主要是通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，从而阻止细胞钙离子内流，使得细胞内的钙离子浓度降低。硝苯地平还能扩张冠状动脉，降低冠状动脉平滑肌张力，增加血流量，从而提高供氧量。同时，硝苯地平还能降低外周阻力，减少氧的需求，因此硝苯地平的降压效果十分明显。

药物活性分子(API)可能存在多种固体形态，如多晶型、盐类、溶剂化物、共晶和无定形等。不同的固体形态往往表现出理化性质如溶解度、溶出度、稳定性及引湿性等的差异，进而影响药物的疗效和药理毒理作用。经发明人研究了解，与晶型药物相比，无定形药物的特征是长程无序而短程有序，因而其单位表面自由能较大，粒子表面易水化，水化膜的反絮凝作用使药物更易分散，从而改善难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度。药物的生物利用度受多方面影响，其中主要影响因素包括药物的水溶性、渗透性和首过效应等。因为大多数药物的吸收靠被动扩散，在通过胃黏膜吸收前需先溶解到胃肠道消化液中，所以高的溶解度将有利于该药物的生物利用度。对于硝苯地平，低溶解性和强的疏水性不仅导致药物很难在黏膜黏液层和不流动水层中的扩散，影响跨膜转运，最重要的是使药物难以溶解于胃肠道消化液中。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供硝苯地平与瑞舒伐他汀钙共无定形药物及其制备方法和应用，能够大大提高硝苯地平的溶解度，从而提高硝苯地平药物生物利用度。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种硝苯地平与瑞舒伐他汀钙共无定形药物，由硝苯地平与瑞舒伐他汀钙按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu-kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；玻璃化转变温度为89.4±0.2℃。

另一方面，一种硝苯地平与瑞舒伐他汀钙共无定形药物的制备方法，以硝苯地平与瑞舒伐他汀钙作为原料，采用熔融-骤冷法获得共无定形药物；硝苯地平与瑞舒伐他汀钙的摩尔比为1:0.9～1.1。