[发明专利]一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑溴‑3‑羟基‑3‑二氟苯砜基‑1‑甲基吲哚啉‑2‑酮化合物的制备方法，在有机溶剂条件下，以苯砜基二氟乙酸盐为原料，与4‑溴‑1‑甲基靛红反应，即得到目的产物。与现有技术相比，本发明所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种4-溴-3-羟基-3-二氟苯砜基-1-甲基吲哚啉-2-酮化合物的制备方法。

背景技术

羟基是一种常见的极性基团，将其引入药物分子中能够明显地改变难溶性药物分子的极性，此外，多羟基的引入还可以减缓容易被氧化的药物的氧化进程，因此很多药物分子中都含有羟基，在这其中含3-羟基氧化吲哚结构单元的化合物十分引人关注。3-羟基吲哚啉-2-酮的结构广泛地存在于天然产物和药物分子中，例如SM-130686是一种口服非肽荷尔蒙生长激素药物NSC635473和YK-4-279在抑制尤文氏肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞死亡方面效果显著([1]Teruhisa Tokunaga,Hiroshi Noguchi,Ryu Nagata,J.Med.Chem.2001,44,4641-4649.[2]AlakeshB.Chem.Commun.2012,48,10132-10134.[3]Arnst,L.；Rattanand,A.R.；Natarajan,A.J.Med.Chem.2016,59,5121-5134.)。目前可以通过靛红的亲核加成反应、氧化吲哚烷基化反应等来制备。其中靛红的亲核加成反应是最直接、最普遍、应用最广泛的方法，通过靛红以及取代靛红在不同亲核试剂的作用下可以得到3-羟基吲哚啉-2-酮类衍生物([1]Mohammadi,S.；Heiran,R.；Herrera,R.P.；Marqués-López,E.ChemCatChem,2013,5,2131.[2]Luppi,G.；Cozzi,P.G.；Tomasini,C.etc.J.Org.Chem.2015,70,7418-7421.)。

氟原子的电负性大、原子半径小，向有机分子中引入氟原子可改变分子的一些物理、化学和生物活性([1]Fier,P.S.and Hartwig.J.Am.Chem.Soc.2012,134,6548-6511.[2]Fujiwara,Y.；Dixon,J.A.；Rodriguez,R.A.etc.J.Am.Chem.Soc.2012,134,1494-1497.[3]Schofield,H.J.Fluorine Chem.1999,100,7.)。特别是二氟烷基基团，它不仅与羟甲基的体积和极性较为相近，且与三氟甲基的亲脂性也比较接近。此外，二氟甲基中的氟原子能够形成分子内氢键，和酶抑制剂有着极好的相互作用。同时，向一些分子的苄位引入二氟烷基基团，能够加强其在生物体内代谢的稳定性。因此向分子中引入二氟烷基基团是合成药物分子的重要策略([1]Yudin,A.K.；Deffieux,D.；Bradley,M.；Olah,G.A.J.Am.Chem.Soc.1997,119,1572.[2]Muller,K.；Faeh,C.；Diederich,F.Science2007,317,1881.[3]Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V.Chem.Soc.Rev.2008,37,320.[4]Zhang,F.；Xiao,Y.-L.；Zhang.X.Acc.Chem.Res.2018,51,2264.)。