[发明专利]一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用

说明书

本发明属于药物技术领域，提供一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用。本发明中发现该化合物具有增强蛋白酶体活性作用，对罹患阿尔茨海默症的秀丽隐杆线虫具有显著的治疗作用，表现在显著延缓阿尔茨海默症秀丽隐杆线虫的麻痹表型，与阳性药物美金刚相比，该化合物抗麻痹药效显著提高，具有明显的临床优势；此外，该化合物对罹患亨廷顿舞蹈症的秀丽隐杆线虫也具有显著的治疗作用，表现在显著减少Poly Q蛋白的异常聚集，与表没食子儿茶素没食子酸酯相比，该化合物药效更为显著，具有明显的临床优势。

技术领域

本发明属于化药技术领域，提供一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用。

背景技术

熊果酸(ursolic acid，UA)又名乌苏酸，是非极性的五环三萜酸，其在药用植物中分布广泛，现已从30多种中药中提取到熊果酸，如：栀子、锁阳、连翘、女贞子、山茱萸、山楂、车前草、夏枯草等。在中枢神经系统中UA具有抑制细胞内Ca²⁺的释放和细胞外Ca²⁺的内流作用，从而抑制谷氨酸释放，保护神经元免受兴奋性毒性作用(韩喻美，1996)。此外，大量研究发现UA还具有抗HIV-1蛋白酶的二聚体形成、抗肿瘤、抗血管生成、抗氧化等多种药理活性。现有技术表明UA由于其可促进清除活性氧而广泛应用于医药和保健品等各个方面。

泛素-蛋白酶体系统在维持蛋白稳态，维持细胞的正常形态和功能作用当中起着至关重要的作用。异常蛋白聚集沉积引起多种神经退行性疾病，包括有，阿尔兹海默症，亨廷顿舞蹈症，帕金森综合症等。虽然不同的神经性退行疾病由不同的异常蛋白聚集所引起。但是增强泛素-蛋白酶体活性，有助于清除此类蛋白，可降低异常蛋白所致的神经炎症以及相关毒性，因此，研究和开发高效、低毒的蛋白酶体激动剂，可有效预防和治疗各种神经退行性疾病。

秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是一个非常有用的多功能药物筛选和药物作用机制的病理模型。它廉价、易培养；世代周期短、后代数目多，同时可获得大量背景一致的个体，保证实验重复性和采用大样本量进行实验，从而排除个体差异的影响；与高等生物在基因和分子通路方面高度保守(Kaletta and Hengartner，2006)。它作为一个从细胞体外水平药物初筛到小鼠体内水平药物复筛的一个桥梁，越来越受到药学家的青睐。人源化秀丽隐杆线虫AD病理模型是将人源Aβ_1-42基因转入肌球蛋白启动子下游并受温度控制表达，该线虫株系可在15℃正常生长，当转移至25℃条件下时，Aβ_1-42表达并在其肌肉内累积，导致线虫失去运动能力而麻痹。加入受试药物可延缓肌肉麻痹表型，其结果以肌肉麻痹线虫数量占受试线虫群体数量的百分比表示。未麻痹线虫比率越高，药物抗AD效果越显著。这一模型早已被用于抗AD疾病发生机制和抗AD药物及候选物作用机制研究(Link,1995；2001)。

本发明采用秀丽隐杆线虫病理模型进行评价，发现该化合物能够增加蛋白酶体活性，并呈现剂量依赖性，同时能延缓秀丽隐杆线虫的肌肉麻痹和延缓HD秀丽隐杆线虫的Q40聚集，具有剂量依赖性。

参考文献

Kaletta T,Hengartner MO.Finding function in novel targets:C.elegansas a model organism.Nat Rev Drug Discov 2006,5:387e398.

Link CD.Expression ofhuman beta-amyloid peptide in transgenicCaenorhabditis elegans.Proc Natl Acad Sci USA 1995,92:9368e9372.

Link CD.Transgenic invertebrate models of age-associatedneurodegenerative diseases.Mech Ageing Dev2001,122:1639e1649.