[发明专利]一种卡贝缩宫素的纯化方法

说明书

本发明提供了一种卡贝缩宫素的纯化方法，包括以下步骤：A)使卡贝缩宫素粗品在乙腈‑纯化水的混合溶液中溶解，过滤，得到第一粗品溶液；B)调节第一粗品溶液的pH值为2.0～2.5，在2～8℃条件下，析出固体，过滤，得到第二粗品溶液；C)调节第二粗品溶液的pH值为7.5～8.5，在2～8℃条件下，析出固体，过滤，得到第三粗品溶液；D)调节第三粗品溶液的pH值为3.5～4.5，在2～8℃条件下，析出固体，过滤，得到卡贝缩宫素初纯溶液；E)将卡贝缩宫素初纯溶液通过反相色谱法精纯，得到卡贝缩宫素精纯溶液。本发明提供的上述纯化方法。本发明提供的上述纯化方法，产物纯度达到99.5％以上，同时收率可达69％以上。

技术领域

本发明涉及化合物提纯技术领域，尤其涉及一种卡贝缩宫素的纯化方法。

背景技术

卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，在临床上硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。

卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。与催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一个明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率与幅度方面都比催产素长。研究表明，当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素100微克，在预防子宫张力不足和减少产后出血方面，卡贝缩宫素明显优于安慰剂。在产后的早期给予卡贝缩宫素也可以促进子宫的复旧。

目前，很少有关于其分离纯化方面的研究报道，特别是规模化生产的方法。卡贝缩宫素常用的纯化方法包括反相高效液相色谱法、凝胶法、离子交换法等，以上方法都很难分离得到高纯度产品(＞99.5％)，或者收率较低(＜50％)，或者纯化精制工艺复杂，成本居高不下。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种卡贝缩宫素的纯化方法，同时具有较高的纯度和收率。

本发明提供了一种卡贝缩宫素的纯化方法，包括以下步骤：

A)使卡贝缩宫素粗品在乙腈-纯化水的混合溶液中溶解，过滤，得到第一粗品溶液；

B)调节第一粗品溶液的pH值为2.0～2.5，在2～8℃条件下，析出固体，过滤，得到第二粗品溶液；

C)调节第二粗品溶液的pH值为7.5～8.5，在2～8℃条件下，析出固体，过滤，得到第三粗品溶液；

D)调节第三粗品溶液的pH值为3.5～4.5，在2～8℃条件下，析出固体，过滤，得到卡贝缩宫素初纯溶液；

E)将卡贝缩宫素初纯溶液通过反相色谱法精纯，得到卡贝缩宫素精纯溶液。

本发明采用盐析纯化和反相色谱法纯化相互结合的方法对卡贝缩宫素粗品进行纯化处理，能很好的提高卡贝缩宫素的纯度，使纯度达到99.5％以上，而且意外的发现经过盐析的简单处理后，卡贝缩宫素纯化精制的收率提高显著，且纯化工艺更加简单，高效，使生产周期以及成本显著下降。

经检测，本发明提供的上述纯化方法，产物纯度达到99.5％以上，同时收率可达69％以上。

本发明对所述的卡贝缩宫素粗品的来源并无特殊限定，优选由液相合成法或固相合成法合成。

首先对卡贝缩宫素粗品进行初步提纯，具体的，使卡贝缩宫素粗品在乙腈-纯化水的混合溶液中溶解，过滤，得到第一粗品溶液。