[发明专利]开环异落叶松脂素二葡糖苷(SDG)和相关化合物用于防护辐射和化学损害的用途

说明书

本申请涉及开环异落叶松脂素二葡糖苷(SDG)和相关化合物用于防护辐射和化学损害的用途。本发明提供了使用治疗和预防方法用于辐射防护和化学预防的组合物和方法，这些治疗和预防方法使用(S,S)‑SDG(R,R)‑SDG、(S,R)‑SDG(R,S)‑SDG、SDG、SECO、EL、ED、其类似物、其立体异构体和其他相关分子。

本申请是申请日为2015年6月1日、申请号为“201580028874.0”、名称为 “开环异落叶松脂素二葡糖苷(SDG)和相关化合物用于防护辐射和化学损 害的用途”的发明专利申请的分案申请。

政府利益

本发明是在由国立卫生研究院授予的资助号R01(CA133470)，1P30 ES013508-02，RC1AI081251和5-P30-CA-016520-34S2的政府支持下进行。政 府在本发明中享有一定的权利。

发明领域

本文提供了使用断裂开环异落叶松脂素二葡糖苷(SDG)、开环异落 叶松脂素(SECO)、肠二醇(ED)、肠内酯(EL)、其立体异构体、其代谢 物及其类似物，用于辐射防护和辐射缓解以及用于化学预防，如避免致癌物诱 导的肺癌和间皮瘤或避免次氯酸离子的组合物和方法。

发明背景

电离辐射在生物机体中产生大范围的有害影响。人类因为职业危害暴 露于辐射，在诊断和治疗放射照相程序期间，当使用电子设备时，来自核事故 的背景辐射，在空中和太空旅行期间，以及来自长时间暴露于太阳(例如，日 光浴者或户外工人)。暴露于自然辐射可能以许多形式出现：自然资源如空 气、水和土壤在与自然发生的辐射放射物质(放射性核素)接触时可能受到污 染；氡是一种这样常见的自然辐射源。当前的全球发展还将恐怖主义定为危险 的手段，通过这些手段可能使大量的人暴露于致命量的辐射。因此，鉴别可以 在暴露于辐射之前和期间(即，辐射防护剂)以及作为放射性暴露后的治疗 (即，辐射缓解剂)给予的试剂是非常重要的。

此外，在美国，肺癌是癌症死亡率的主要原因。尽管存在新颖的靶向 治疗剂，改进的分期和外科技术，以及增加针对局部晚期肺癌的伴随化放疗的 利用，但是总体死亡率仅有最少降低(坦(Tan)和斯皮瓦克(Spivack) (2009)肺癌(Lung Cancer)65:129-137)。癌症化学预防已被定义为使用具 有特定天然或合成试剂的饮食和药理学干预，这些天然或合成试剂被设计来预 防，抑制或逆转恶性肿瘤发展之前的致癌作用过程(洪(Hong)斯伯恩(Sporn)，(1997)，科学(Science)278:1073-1077)。用于肺癌化学预防 的一种策略集中于通过解毒II期酶的上调来调节烟草、环境和其他致癌物的代 谢和分布的试剂的使用。已知许多合成和天然发生的化合物诱导II期酶的表 达。已有许多报道支持Nrf2/ARE调节的II期酶诱导是降低对致癌物的易感性 的高度有效策略的想法。我们有数据表明亚麻籽(FS)及其主要木脂素 SDG，二者都来自天然材料的富集和合成衍生，是化学致癌物诱导的肺癌的小 鼠模型中有效的肺癌化学预防试剂。

大约85％的肺癌是由吸烟引起的。烟草烟雾中的主要肺致癌物是多环 芳烃，以苯并[a]芘(BaP)为代表。在开发出更好的治疗之前，减少死亡的最 佳希望是通过筛查、戒烟或化学预防进行预防。化学预防剂必须在大量暴露但 相对健康的受试者中长时间给予。它们必须是安全、无毒、适口，并且理想 地，是负担得起的。已经在肺癌中研究了许多化学预防剂，但没有一种符合这 些标准。最有希望的方法之一是上调II期抗氧化剂和解毒酶。不幸的是，迄今 为止在患者中测试的II期酶激活剂，如奥替普拉或莱菔硫烷(Sulforophane)，已经证明是不可接受的毒性(彭迪亚拉(Pendyala)等人， (2001)，癌症流行病学、生物标志物和预防(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev)10:269-272)。因此，迫切需要安全，无毒的化学预防剂，其有效地防 止由烟草烟雾中的肺致癌物诱导的氧化应激和DNA损伤。