[发明专利]LMK235在抑制瘢痕形成的药物中的应用

说明书

本发明提出了一种LMK235在抑制瘢痕形成的药物中的应用。本发明首次提出LMK235作为治疗增生性瘢痕药物的应用。LMK235的瘢痕内注射对抑制增生性瘢痕形成有明显作用。本发明涉及的药物治疗靶点明确，规避了治疗机制不明、效率低、易引起副作用等缺点；规避了激素可能带来的一系列副作用；规避了损伤人体正常细胞的可能；规避了治疗深度浅的缺点以及诱发新瘢痕形成的可能性；可治疗大面积的病理性瘢痕，规避了治疗范围小这一缺陷。

技术领域

本发明涉及LMK235的应用领域，特别是指LMK235在抑制瘢痕形成的药物中的应用。

背景技术

增生性瘢痕是一种皮肤纤维化疾病，是以成纤维细胞增殖失控和胶原等大量细胞外基质过度产生和沉积为特征的皮肤真皮层的纤维代谢性疾病。它在全世界范围内影响着数百万人生理与心理健康。通常继发于创伤、烧伤与外科手术。有报道表明其在常规手术后病人中的发病率为36～64％，在深度烧伤病人中的发病率可高达91％。增生性瘢痕不仅影响患者容貌，其产生的挛缩可导致不同程度的功能障碍，严重降低了患者的生活质量。

临床大量证据显示，增生性瘢痕常出现在身体皮肤张力较大的部位，如前胸，肩部，上臂外侧等。而头皮和小腿前部很少出现严重的瘢痕，这两个部位的特点是骨骼直接位于皮肤下，皮肤不容易受到张力的直接影响。有研究表明，张力刺激可改变TGF-β1(促纤维化细胞因子)前体的构象，促进活化的TGF-β1从细胞外基质释放。另有研究表明，张力可直接激活成纤维细胞中TGF-β/Smad2/3信号通路，促进成纤维细胞活化。同时，张力刺激还能改变细胞膜上G蛋白构象，进而激活蛋白激酶C(PKC)，促进下游纤维化相关生长因子的释放。从上述研究中不难看出，局部皮肤张力是增生性瘢痕形成的重要因素，通过针对张力调控瘢痕形成的具体靶点对病理性瘢痕的防治具有重要价值。

HDAC5是一种组蛋白去乙酰化酶，属于二型组蛋白去乙酰化酶家族，作为一种力学敏感蛋白，在张力对增生性瘢痕的调控中起着重要作用。流体剪切力能够通过促进血管内皮细胞中钙离子通路依赖的HDAC5磷酸化，造成HDAC5的出核，从而促进转录因子MEF2的活性；下调HDAC5的表达能够通过干扰P38/MAPK信号通路来抑制肾纤维化；有研究发现HDAC5在皮肤特发性硬化中表达增高，并且通过抑制促血管生成因子基因的表达，抑制血管形成。

LMK235,(N-[[6-(Hydroxyamino)-6-oxohexyl]oxy]-3,5-dimethylbenzamide)，是II型HDAC家族中HDAC4和HDAC5的选择性抑制剂，IC50分别为11.9nM和4.2nM。在专利US2015290168A1中被用来治疗细菌感染，在专利WO2018160356A1中被用来治疗FXN基因突变的Friedreich ataxia(弗里德赖希共济失调)。

目前病理性瘢痕的治疗和预防方法有多种，主要集中在上皮覆盖创面后，在瘢痕形成前和尚未成熟的阶段尽量去除各种造成瘢痕增生的因素，防止瘢痕对机体造成各种畸形和功能障碍。现有的预防和治疗病理性瘢痕方法的局限性主要有：1.手术疗法，治疗过程痛苦、复发率高且无法适用于大面积瘢痕的患者；2.加压治疗及硅胶制品治疗，对大面积烧伤患者效果较好，但患者需长期佩戴弹力加压装置，生活严重不便；3.放射治疗，治疗效果有限，且对患者全身和局部往往造成永久性放射性损伤；4.冷冻治疗，仅适用于面积较小的瘢痕，且治疗可引起皮肤色素加深、皮肤轻度萎缩等并发症；5.糖皮质激素治疗，可产生皮肤萎缩、色素脱失、毛细血管扩张、女性月经失调、注射部位溃烂或钙化等并发症；6.激光疗法，临床有效率较低，易诱发新的瘢痕；7.抗肿瘤药物治疗，对局部及全身正常细胞毒性较大，临床价值尚不确切；8.他克莫司、他汀类药物、他莫昔芬等药物，临床疗效有限，治疗靶点尚不确切。

发明内容

本发明提出LMK235在抑制瘢痕形成的药物中的应用。

本发明的技术方案是这样实现的：

LMK235在抑制瘢痕形成的药物中的应用。