[发明专利]一种合成GHK醋酸盐的方法

说明书

本发明属于多肽合成技术领域，尤其涉及一种合成GHK醋酸盐的方法。本发明合成GHK醋酸盐的方法采用常规市售保护氨基酸，容易获得，转产有保障，采用活化酯法形成酰胺键，全保护氨基酸自肽序C端逐个偶联至肽序N端，合成过程采用的反应均为温和反应，避免了诸多不利副反应；同时采用醋酸挂柱处理的阴离子交换树脂进行离子交换得到GHK醋酸盐，可避免产物三氟乙酸根的存在，保障了产品的安全性，适合工业放大生产，无需使用昂贵设备，可有效控制成本。

技术领域

本发明属于多肽合成技术领域，尤其涉及一种合成GHK醋酸盐的方法。

背景技术

GHK(glycyl-L-histidyl-L-lysine，蓝铜胜肽小分子肽)存在于人的血液、唾液和尿液中，由美国科学家LorenPickart等于1973年发现。GHK作用于真皮层，能促进细胞外基质如I型胶原蛋白和III型胶原蛋白、弹性蛋白及结构糖蛋白如层黏连蛋白和纤维连接蛋白的合成，促进伤口恢复和组织更新重建，加强真皮层，使皮肤变得更厚，紧致，皱纹得到舒缓，对抗紫外线照射的能力更强。因此，GHK及其铜络合物和修饰后产物被广泛用于功能性化妆品。GHK是重要的化妆品功能性活性物，也是制备铜肽的重要原料。

目前，GHK功效评价的报道甚多，都已验证功效真实性，而在其制备工艺方面，也有针对性开发，但多存在各种弊端。公开号CN103665102A专利通过采用亲脂性保护基改变中间体的亲脂性使工艺过程更好操作、产率提升，但是工艺使用非常规市售保护氨基酸，需为氨基酸上保护，路线步骤多，工艺链长，并且最终产物未进行脱三氟乙酸根处理，具有毒害性，不利于应用；公开号CN107098950A专利通过酰氯与硅烷保护的组氨酸反应得到相应的氯取代二肽，与三氟乙酸酐反应得到三氟乙酰基保护物，再与酰氯化试剂反应制成相应的酰氯产物，然后与三氟乙酰赖氨酸反应得到相应的氯取代三肽，最后氨解并脱去三氟乙酰基得到GHK或AHK，但是工艺使用非常规市售保护氨基酸，氨水氨解去保护，过程中反应条件都较剧烈，容易造成氨基酸消旋；公开号CN107778349A专利则使用Trt基团保护氨基，醋酸脱保护来降低工艺成本，但Trt基团不容易脱除干净，并且原子经济性不好，也无工业化市售原料，需定制。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种合成GHK醋酸盐的方法，用于解决现有合成方法原料需定制、存在工艺受限的问题，并且，采用醋酸挂柱处理的阴离子交换树脂进行离子交换得到GHK醋酸盐，可避免产物三氟乙酸根的存在，保障了产品的安全性。

本发明的具体方案如下：

一种合成GHK醋酸盐的方法，包括以下步骤：

a)通过碳二亚胺类缩合剂作用，将Boc-Gly与HOSU和/或HONB进行活化反应得到Boc-Gly活化酯；

b)将所述Boc-Gly活化酯与H-His(Trt)-OH和/或H-His(Boc)-OH溶于惰性溶剂在碱性条件下反应得到Boc-Gly-His(Trt)-OH和/或Boc-Gly-His(Boc)-OH；

c)将所述Boc-Gly-His(Trt)-OH和/或所述Boc-Gly-His(Boc)-OH在极性有机溶剂中与碳二亚胺类缩合剂和缩合辅剂反应进行活化反应，再将活化产物与溶解在碳酸盐水溶液中的H-Lys(Boc)-OH进行缩合反应，得到Boc-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-OH和/或Boc-Gly-His(Boc)-Lys(Boc)-OH；

d)将所述Boc-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-OH和/或所述Boc-Gly-His(Boc)-Lys(Boc)-OH脱保护，再通过醋酸挂柱处理的阴离子交换树脂进行离子交换得到GHK醋酸盐。