[发明专利]雷帕霉素在难治性Graves病中的制药应用

说明书

本发明首次公开了雷帕霉素治疗难治性GD的制药应用，雷帕霉素+甲巯咪唑联合治疗可以改善难治性GD患者的TSH、TRAb水平；并且，患者体内的Treg/CD4+T比例升高，Th17/CD4+T比例以及Th17/Treg的比值均降低；同时，Th17与Treg细胞相关细胞因子，包括IL‑17A、IL‑6以及TGF‑β1的血浆水平均被明显改善。雷帕霉素的难治性GD给药量为0.5mg/天，药物谷浓度为2～4ng/mL。雷帕霉素+甲巯咪唑联合治疗组无明显不良反应。因此，本发明的实验结果充分支持雷帕霉素在治疗难治性GD的新应用，雷帕霉素+甲巯咪唑联合治疗是值得探索的难治性GD治疗新方向。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及雷帕霉素在难治性Graves病中的制药应用。

背景技术

Graves病(GD)是一种常见的器官特异性自身免疫性疾病，是甲状腺功能亢进最常见的病因。GD年发病率为(20～50)/10万，大约3％的女性和0.5％的男性终身患有GD。其中，接受抗甲状腺药物治疗5年以上的GD患者，甲状腺功能正常或轻度亢进者，被定义为难治性GD。基于我们以前的研究，与缓解期GD组和健康对照组相比，GD的难治性与调节性T细胞(Treg)/CD4+T的降低、Th17/CD4+T比例以及Th17/Treg的比值显著增高有关；并且，难治性GD患者血浆中Th17和Treg细胞相关细胞因子IL-17A、IL-6、TGF-β1、IL-1β以及IL-10的表达水平显著高于健康对照。目前，临床上针对难治性Graves病的治疗方案相对局限，而长期的药物治疗给这些患者的生活和经济带来了巨大的负担。因此，针对难治性Graves病的新的治疗方法的探索十分重要。

雷帕霉素靶向受体(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，可在糖皮质激素、营养物质(葡萄糖、脂肪酸等)和各种应激原作用下被激活并参与调控T细胞生长、增殖和分化。在哺乳动物体内，mTOR存在两种蛋白复合体即mTORC1和mTORC2；其中，mTORC1主要参与Th1和Th17细胞分化，而mTORC1和mTORC2均抑制了CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的分化。因而，针对mTOR的作用机制，可利用其抑制剂，阻断mTOR。而雷帕霉素可竞争性抑制mTOR，是mTORC1/mTORC2双重抑制剂，可以改善体内Th17/Treg比例；其对T细胞的激活效应的抑制作用被应用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎。

然而，雷帕霉素在难治性Graves病的治疗应用并未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供雷帕霉素在难治性Graves病中的制药应用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了雷帕霉素在制备治疗难治性Graves病的药物中的应用。

本发明公开了雷帕霉素联合甲巯咪唑在制备治疗难治性Graves病的药物中的应用。

优选地，所述的药物为改善难治性Graves病的抗促甲状腺激素受体抗体水平的药物。

优选地，所述的药物为改善难治性Graves病的Treg/CD4+T比例、Th17/CD4+T比例以及Th17/Treg的比值的药物。

优选地，所述的药物为改善难治性Graves病的血浆IL-17A、IL-6以及TGF-β1细胞因子水平的药物。

优选地，雷帕霉素的给药量为0.5mg/天；谷浓度为为2～4ng/mL。

本发明还公开了一种用于治疗难治性Graves病的药物，该药物由雷帕霉素添加药用辅料制成制剂，制成的制剂中含有0.5mg的雷帕霉素。

本发明还公开了一种用于治疗难治性Graves病的药物，该药物由雷帕霉素和甲巯咪唑添加药用辅料制成制剂，制成的制剂中含有0.5mg的雷帕霉素。