[发明专利]多价抗体及其制备方法

说明书

本发明提供多价抗体及其制备方法，所述多价抗体包括双特异性抗体，所述抗体包含能与CD19特异性结合的第一个抗原结合功能区和能与CD37特异性结合的第二个抗原结合功能区，所述抗体包含通过一个或多个二硫键链间连接的第一Fc链及第二Fc链，该第一Fc链和第二Fc链通过共价键或连接体分别连接到CD19抗原结合功能区和CD37抗原结合功能区上，或者该第一Fc链和第二Fc链通过共价键或连接体分别连接到CD37抗原结合功能区和CD19抗原结合功能区上。

技术领域

本发明涉及抗体领域，特别地涉及多价抗体及其制备方法。

背景技术

随着全球环境的恶化和人们生活习惯的改变，肿瘤的发病率越来越高，肿瘤患者的死亡率也逐渐上升，故抗肿瘤药物的市场将不断扩大。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法，包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获批准临床应用，虽然它们给肿瘤免疫治疗带来了突破性的成效，但是其疗效及适应症依然有限。

CD19是参与B细胞活化与增殖的重要膜抗原之一，是所有B细胞共有的表面标志，B细胞活化后不消失，是最重要的B细胞标记因子，同时CD19也是B细胞表面的传达信号复合体的构成部分，CD19的细胞外部分同其他膜抗原结合进行信号传导。CD19阳性细胞升高见于B淋巴细胞系统的恶性肿瘤，如CD19在95％急性前B淋巴细胞白血病细胞和94％急性成熟B淋巴细胞白血病细胞表达，也见于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤等；CD19阳性细胞降低见于体液免疫缺陷病。

双特异性抗体(BsAb)能分别识别和结合两种不同的抗原，所以它可以把免疫细胞、病毒分子等连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用，同时它也可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原以增强其结合特异性，从而减少脱靶毒性等副作用。这种具有双功能的重组抗体作为治疗肿瘤的药物拥有比单抗药物更高的疗效。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供多价抗体及其制备方法。

本发明是以如下技术方案实现的：

多价抗体，所述抗体包含能与CD19特异性结合的第一个抗原结合功能区和能与CD37特异性结合的第二个抗原结合功能区，所述抗体包含通过一个或多个二硫键链间连接的第一Fc链及第二Fc链，该第一Fc链和第二Fc链通过共价键或连接体分别连接到CD19抗原结合功能区和CD37抗原结合功能区上，或者该第一Fc链和第二Fc链通过共价键或连接体分别连接到CD37抗原结合功能区和CD19抗原结合功能区上。

进一步地，所述抗体包括：抗CD19抗体，所述抗CD19抗体包含SEQ ID NO:01的氨基酸序列的CDR-L1，和/或包含SEQ ID NO:02的氨基酸序列的CDR-L2，和/或包含SEQ ID NO:03的氨基酸序列的CDR-L3，和/或包含SEQ ID NO:04的氨基酸序列的CDR-H1，和/或包含SEQID NO:05的氨基酸序列的CDR-H2，和/或包含SEQ ID NO:06的氨基酸序列的CDR-H3。

进一步地，所述抗体包括：抗CD37抗体，所述抗CD37抗体包含SEQ ID NO:07的氨基酸序列的CDR-L1，和/或包含SEQ ID NO:08的氨基酸序列的CDR-L2，和/或包含SEQ ID NO:09的氨基酸序列的CDR-L3，和/或包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-H1，和/或包含SEQID NO:11的氨基酸序列的CDR-H2，和/或包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR-H3。