[发明专利]靶向PCSK9的反义寡聚体和缀合物

权利要求书

1.一种反义寡核苷酸缀合物，其包含:

a.长度为12-22个核苷酸的反义寡聚体(A),它包含与SEQ ID NO 30或31或32或33或34或45的相应长度互补的10-16个核苷酸的毗连序列,和

b.至少一个与所述的寡聚体(A)共价连接的非核苷酸或非多核苷酸缀合部分(C)。

2.根据权利要求1所述的寡核苷酸缀合物,其中所述的反义寡聚体包含一个选自由下列组成的组的毗连序列:SEQ ID NO 25、26、27、28、29和44。

3.根据权利要求1或2中任意一项所述的寡核苷酸缀合物,其中所述的反义寡聚体靶向PCSK9。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的寡核苷酸缀合物,其中所述的反义寡聚体包含一个选自由下列组成的组的毗连序列:SEQ ID NO 1、2、3、4、5、6、7和8。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的寡核苷酸缀合物,其中所述的缀合部分(C)选自由下列组成的组:碳水化合物,例如GalNAc或GalNAc簇；亲脂性基团,例如脂质、脂肪酸；甾醇,例如胆固醇或生育酚；或抑制素。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的缀合部分(C)增强向肝细胞的递送和/或摄取。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的缀合部分(C)包含甾醇，例如生育酚、胆固醇,例如以Conj 5、Conj 5、Conj 6或Conj 6a显示的那些。

8.根据权利要求1-6的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的缀合部分(C)包含碳水化合物，例如GalNAc或三价的GalNAc,例如以Conj 1、2、3或4或1a、2a、3a或4a显示的那些。

9.根据权利要求8所述的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的缀合部分(C)包含Conj 2a。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的反义寡核苷酸缀合物,其选自由下列组成的组:SEQ ID NO 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24。

11.根据权利要求1-10中任意一项所述的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的反义寡聚体(A)经由一个位于所述寡聚体的毗连序列与所述的缀合部分(C)之间的接头区(B和/或Y)与所述的缀合部分(C)缀合。

12.根据权利要求11所述的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的接头选自C6至C12氨基烷基。

13.根据权利要求12所述的反义寡核苷酸缀合物,其中所述的接头是包含1-6个核苷酸的可生物切除的磷酸酯核苷酸接头。

14.一种长度为12-22个核苷酸的寡聚体,其包含

a.一个与SEQ ID NO 31的相应长度互补的16个核苷酸的毗连序列,或

b.一个与SEQ ID NO 33或34或45的相应长度互补的10-16个核苷酸的毗连序列。

15.根据权利要求14所述的寡聚体,其包含一个选自由下列组成的组的毗连序列:SEQID NO 26、27、28、29和44。

16.根据权利要求14或15中任意一项所述的寡聚体,其中所述的寡聚体靶向PCSK9。

17.根据权利要求14-16中任意一项所述的寡聚体，其中所述的毗连序列包含增强亲和性的核苷酸类似物。