[发明专利]（3S）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法

说明书

本发明提供了一种(3S)‑4‑氯‑3‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，将甲苯、吸收剂和4‑氯‑3‑羟基丁腈放入反应器中，滴加三甲基氯硅烷反应，经过淬灭、萃取水洗、浓缩脱溶后得到(3S)‑4‑氯‑3‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，其反应方程式为：。本发明(3S)‑4‑氯‑3‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，反应温和，可操作性及安全性高，(3S)‑4‑氯‑3‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈得出率高，反应过程中生成氯化氢气体通过有机胺类或氨气吸收转化为铵盐，有效降低了环境污染，反应中甲苯和有机胺可以回收重复利用，有效地降低了生产成本，减少了废水的排放。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈是降低胆固醇药瑞舒伐他汀原料药的关键中间体，现有技术中(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈的合成多是以4-氯-3-羟基丁腈为原料，通过接入甲基硅烷基而的得到的，但是(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈得出率低，反应中产生的废气及处理的废水不能综合利用，生产成本高。因此，亟需一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法以满足瑞舒伐他汀原料药生产用。

发明内容

本发明目的是为了弥补已有技术缺陷，提供一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，该方法反应温和，可操作性及安全性高，(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈得出率高。

为实现上述目的，本发明通过以下方案予以实现：

本发明提供了一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈放入反应器中，滴加三甲基氯硅烷反应，经过淬灭、萃取水洗、浓缩脱溶后得到(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，其反应方程式为：

优选地，(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：

(1)备料：将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈投入反应器，开搅拌，并对反应釜进行降温；

(2)反应：当反应器内温度降温至-10～20℃左右时，开始向反应器缓慢滴加三甲基氯硅烷，控制反应温度，滴加完毕后，保温反应，保温1h后取样，当4-氯-3-羟基丁腈含量≤1.0wt％(锁溶剂后含量)时，保温反应结束；

(3)淬灭：保持反应液温度稳定在0～10℃，滴入纯化水，滴加时间控制在15～30min，滴加结束，静止20～30min分层；

(4)萃取水洗：将水层分出，加入甲苯萃取两次，有机相合并至浓缩釜中，水相回收吸收剂，合并后的有机相，用纯化水洗涤一次，尽可能将水层分走，有机相准备浓缩；

(5)浓缩脱溶：真空浓缩直至不出馏，脱溶结束，得到产品，蒸出的甲苯经过处理至水分含量≤0.1wt％。

优选地，吸收剂为氨气或有机胺，有机胺为氨气、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺的一种。

优选地，步骤(2)中控制反应温度-10～20℃，保温温度为-10～20℃。

优选地，步骤(2)中三甲基氯硅烷2-3h滴毕。