[发明专利]甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物，其特征在于，所述甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的化学结构式如下：

其中，-Glu＇为由下式表示的阿拉伯糖基：

2.一种如权利要求1所述甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

步骤1、(E)-2-(4-甲基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮的合成：将2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮与4-甲基苯甲醛溶于乙醇中，加入40％NaOH水溶液，75℃-85℃搅拌3-4小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物(E)-2-(4-甲基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮；

步骤2、采用乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺脱水反应生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟，所述乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟的化学结构式如下：

步骤3、将(E)-2-(4-甲基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮和乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流8-12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入阿拉伯糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，得到(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-甲基苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H螺环[异噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；

步骤4、将(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-甲基苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H螺环[异噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯悬浮于甲醇中，冰水冷却至-5℃-0℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，加热至室温继续反应3-4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得到甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物：4-(4-甲基苯基)-3-(2-((1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)-1'H,3'H,4H螺环[异噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-1'-酮。

3.如权利要求2所述的甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮与4-甲基苯甲醛物质的量之比为1:1。

4.如权利要求3所述的甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，每10mmol 2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮与10mmol 4-甲基苯甲醛，溶于20-30mL乙醇中，加入2-3mL40％NaOH水溶液。

5.如权利要求2所述的甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述(E)-2-(4-甲基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮、乙酰阿拉伯糖三氮唑水杨醛肟、氯胺T物质的量之比为1:1:1.2。

6.如权利要求2所述的甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-甲基苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H螺环[异噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯与甲醇钠物质的量之比为1:2。

7.如权利要求2所述的甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，所述柱层析分离采用的洗脱剂中氯仿与甲醇的体积比为20:1。

8.一种如权利要求1所述甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物在制备抗黑素瘤药物方面的应用。