[发明专利]C188-9、Venetoclax、Bumetanide在纤维化疾病药物中的应用

说明书

本发明的C188‑9、Venetoclax、Bumetanide在纤维化疾病药物中的应用从临床出发，以LARP6蛋白的RNA识别序列(RNA recognition motif,RRM)区域为对接目标，经在计算机虚拟对接模拟筛选，最后经过细胞以及动物实验，发现在损伤诱导的纤维化的发生发展过程中，C188‑9，Venetoclax和Bumetanide(临床上常用的一种强力速效利尿剂)，通过结合LARP6蛋白的RRM区域，从而抑制胶原mRNA的稳定性来抑制胶原产生，进而抑制纤维化相关的病症。本发明研究丰富了对纤维化相关疾病发病机理的基础研究的内容，为更深入探索纤维化疾病发病的本质原因提供了新的思路。同时，C188‑9，Venetoclax和Bumetanide可参考作为临床上治疗纤维化疾病的一个新的潜在药物。

技术领域

本发明创造属于生物技术领域，具体涉及C188-9、Venetoclax、Bumetanide作为预防和治疗纤维化疾病药物中的应用。

背景技术

器官纤维化的主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续纤维化可导致器官正常的结构破坏和生理功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。纤维化在肝脏疾病、肾脏疾病、特发性肺纤维化和心脏衰竭等疾病中扮演重要的角色。纤维化也是许多慢性自身免疫性疾病的主要病理特征，比如硬皮病、风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化和系统性红斑狼疮等。纤维化还在肿瘤的侵袭转移、慢性排斥反应和许多渐进性肌病的过程中发挥重要作用。这些疾病的共同特征是胶原蛋白，特别是I型胶原的过度累积，但目前专门针对纤维化发病机制的治疗靶点还很少，抑制胶原蛋白的合成是潜在的治疗纤维化相关疾病的重要靶点之一。

1.胶原与组织纤维化

当机体器官受到损伤或应激后，适度的纤维化有助于损伤的修复，而过度纤维化则会加重疾病的发展。TGF-β(转化生长因子-β)和PDGF(血小板生长因子)信号主要是通过介导成纤维细胞过度分泌细胞外基质，在纤维化的过程中扮演着重要的角色。在这些细胞外基质中，I型胶原占比例达到80％-90％，在纤维化进程中起主导作用；Ⅲ型胶原也是纤维化中细胞外基质的成分，但所占比例较小；其他类型胶原如Ⅱ型，Ⅵ型等胶原则在纤维化基本检测不到。因此，抑制Ⅰ型胶原的合成可以有效地减少纤维化。成纤维细胞在纤维化过程中发挥着重要的功能。比如在血管内膜损伤后，血管平滑肌细胞以及成纤维细胞过度增殖，分泌包括胶原在内的大量细胞外基质，造成血管壁变厚以及血管腔狭窄，进一步导致如动脉粥样硬化，高血压，心肌梗死等多种疾病的发生。阐明成纤维细胞中胶原合成的分子机制不仅可以加深我们对纤维化相关疾病的理解，还可以为抗纤维化提供新的治疗靶点。

2.LARP6在胶原合成中的作用

目前认为，TGF-β是多种器官中最主要的促纤维化的细胞因子和纤维化进程中的关键分子。有报道指出，TGF-β信号与肝、肺、肾脏、皮肤和心脏的纤维化有关，并且在动物水平上TGF-β1信号通路可以减少许多纤维化模型的进展。近年来，TGF-β的合成与活性调节的信号通路是抗纤维化药物研发的新的热门靶点。但是，TGF-β信号在其他生命活动中也发挥重要功能，比如TGF-β1缺失的小鼠会出现多种自身免疫失调症状以及更容易发生肿瘤。因此，TGF-β信号通路并不是治疗纤维化相关疾病的理想靶点。