[发明专利]一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法有效

申请号：	202010769701.7	申请日：	2020-08-04
公开（公告）号：	CN111732651B	公开（公告）日：	2020-12-08
发明（设计）人：	向双春;高峰;刘聪翀;李云平	申请（专利权）人：	苏州金顶生物有限公司;大连阿拉宁生物技术有限公司
主分类号：	C07K14/605	分类号：	C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06
代理公司：	南京众联专利代理有限公司 32206	代理人：	朱欣欣
地址：	215600 江苏省***	国省代码：	江苏;32
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摘要：
搜索关键词：	一种连续流相反制备索马鲁肽方法
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【权利要求书】：

1.一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法，其特征在于，制备步骤如下：

步骤1：将Fmoc-Gly-OH与带有多肽合成连接子的多肽合成树脂进行反应，制得Fmoc-Gly-树脂；

步骤2：将Fmoc-Gly-树脂通过连续流固相多肽合成工艺制备得到Fmoc-Ala-Ala-Lys(Mtt)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；

步骤3：将步骤2制备得到的多肽树脂通过连续流固相多肽合成工艺，将酸性溶液脱除Mtt保护基得到

Fmoc-Ala-Ala-Lys-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；

步骤4：将步骤3制备得到的多肽树脂通过连续流固相多肽合成工艺制备得到Fmoc-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；

步骤5：将步骤4制备得到的多肽树脂通过连续流固相多肽合成工艺制备得到H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；

步骤6：将步骤5制备得到的多肽树脂利用连续流固相多肽合成工艺制备Boc-His(x)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；

步骤7：将步骤6制备得到的多肽树脂进行切割得到索马鲁肽粗品，索马鲁肽粗品经过纯化、脱盐、冻干后得到索马鲁肽成品。

2.根据权利要求1所述的一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法，其特征在于，步骤1中多肽合成树脂为聚乙二醇修饰后的树脂、聚乙二醇基质树脂或Wang树脂。

3.根据权利要求2所述的一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法，其特征在于，聚乙二醇修饰后的树脂具有如化学式1~13所示的结构：

其中，Re为聚苯乙烯树脂、聚丙烯酰胺树脂或聚甲基丙烯酸酯树脂，R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；n为1~3的整数；m为 4~80的整数，q为1~9的整数；

M具有如化学式14~22所示的结构：

其中，n₁为1-8的整数，s为1-2的整数，m₁为0-10的整数，r为1-3的整数，t为1-7的整数，g为0-2的整数。

4.根据权利要求2所述的一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法，其特征在于，聚乙二醇基质树脂具有如化学式23-26所示的结构：

其中，w为200~700的整数。

5.根据权利要求3或4所述的一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法，其特征在于，Linker具有如结构式27所示的结构：

其中，c为1-12的整数。

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