[发明专利]一种载药多功能磁性纳米气泡及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，由外至内依次由肿瘤细胞膜表面受体特异结合的配体分子、连接分子、壳膜材料组成的空心纳米粒子；壳膜材料混合有磁性纳米颗粒，空心纳米粒子内负载药物和填充气体。

2.如权利要求1所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，空心纳米粒子内填充的气体为二氧化碳或氟碳气体。

3.如权利要求2所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述氟碳气体为八氟丙烷或十氟丁烷。

4.如权利要求1～3任一项所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述肿瘤细胞膜表面受体特异性结合的配体分子为叶酸；连接分子为聚乙二醇，其分子量2000～5000g/mol；壳膜材料为聚乳酸-乙醇酸共聚物，其分子量7000～12000g/mol；聚乳酸-乙醇酸共聚物与聚乙二醇的摩尔比为1：1～3。

5.如权利要求4所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述壳膜材料中磁性纳米颗粒的负载量为5～30wt％；磁性纳米颗粒为直径5～20nm的疏水性磁性纳米颗粒；磁性纳米颗粒为球形、立方体、八面体、四面体、棒状或其衍生结构。

6.如权利要求5所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述磁性纳米气泡的直径为100nm～500nm。

7.如权利要求6任一项所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，负载药物选自阿霉素(doxorubicine)、表柔比星(Epirubicin)、吉西他滨(Gemsitabin)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、甲基苄肼(Procarbazine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、更生霉素(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、依托泊苷(Etoposide)、他莫昔芬(Tamoxifen)、丝裂霉素(Mitomycin)、博莱霉素(Bleomycin)、普卡(Plicamycin)、长春碱(Vinblastine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)中的一种或多种。

8.一种如权利要求7所述的载药多功能磁性纳米气泡的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：

a)制备聚乳酸-羟基乙酸-叶酸PLGA-PEG-FA聚合物：

用N,N'-二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS在二氯甲烷DCM中活化聚乳酸-乙醇酸PLGA，然后与聚乙二醇二胺反应，滴入低温二乙醚中沉淀、干燥，获得固体PLGA-PE-NH₂高分子，溶解于二甲亚砜溶液DMSO中，依次透析、干燥获得PLGA-PEG-NH₂高分子粉末；

用N,N'-二环己基碳二亚胺DCC活化叶酸FA，并逐滴的加入到溶解有PLGA-PEG-NH₂的二甲亚砜溶液中，PLGA-PEG-NH₂、FA、DCC摩尔比为1：2：2.5，在室温氮气保护下反应，反应完成后依次透析、去除未反应的叶酸、干燥，获得PLGA-PEG-FA高分子粉末；

b)制备疏水性磁性纳米颗粒SPIO：

将氯化铁(III)和氯化铁(II)溶解于盐酸水溶液中，氯化铁(III)和氯化铁(II)的摩尔比为2:1，在干燥氮气保护下，将溶液滴加到含有油酸的NaOH水溶液中，搅拌反应后将黑色沉淀物进行磁分离，使用无水乙醇洗涤三次，然后分散在二氯甲烷中，将溶液超生震荡，离心去除未分散的残留物，制得疏水性磁性纳米颗粒SPIO；

c)制备空心磁性纳米气泡：

搅拌条件下将SPIO二氯甲烷溶液与PLGA-PEG-FA聚合物溶液混合，将药物溶液添加到有机相中，超声乳化后添加到5％聚乙烯醇PVA溶液中，在冰浴中进一步超声处理，将所得双乳液用1％聚乙烯醇溶液稀释后，在室温下搅拌，蒸发残留二氯甲烷，离心后，除去上清液，清洗沉淀，重复离心和洗涤后干燥制得空心磁性纳米气泡，然后在空心磁性纳米气泡中充入气体，即完成。