[发明专利]抗肿瘤化合物

说明书

本发明公开了一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物。该化合物可由通通式III所述的结构式表示。本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物接近阳性对照药MLN4924，可作为良好的抗肿瘤化合物。本发明的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供组合治疗，其他的药物可形成相同组合物的一部分，或者在同时或不同时候作为单独的组分给药。

原案申请号：2018108980519

原案申请日：20180808

原案申请人：中国人民解放军总医院

原案申请名称：抗肿瘤化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物。

背景技术

Neddylation通路负责将类泛素分子NEDD8共价结合到蛋白分子上，调控该蛋白的活性。该通路可以广泛调控细胞内多种重要蛋白的降解和功能，对于负责信号转导的蛋白非常重要。Neddylation通路由一系列酶催化进行：首先，NEDD8由激活酶E1进行活化，后转移至结合酶E2，并由E2联合连接酶E3将NEDD8分子共价结合到底物蛋白，调节其功能。Cullin类分子就是NEDD8修饰的底物之一。Cullin类分子是CRLs(cullin-RING ubiquitinligases)类泛素连接酶的支架分子。NEDD8修饰到Cullin类分子上，是CRLs类泛素连接酶具有活性的前提。CRLs类泛素连接酶可降解多种底物，包括P21、P27等多种重要分子，可调控细胞的周期、凋亡、衰老等重要过程，与神经退行性疾病和肿瘤存在密切关系。Neddylation通路在很多肿瘤中异常高表达和过度活跃，通过抑制该通路的功能，可以达到治疗多发性骨髓瘤等多种肿瘤的目的。

近年来，靶向Neddylation通路的关键分子筛选抑制剂，成为发现新型抗肿瘤药物的一个重要领域。目前，国外研究机构和制药公司靶向Neddylation通路关键分子(如UBA3等)筛选获得多种具有抗肿瘤活性的化合物，部分高活性化合物已经进入I期临床阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物。

一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物，包括如下结构通式的化合物：

式中，R₁、R₅选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R₂、R₃、R₄选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、取代胺基；R₆选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基；X选自甲基、乙基、丙烯基、酰胺基、甲氧基、氧代乙基；Y选自硫原子、氨基、肼基、环氧烷基、杂环基；

式中，R₇、R₁₁选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R₈、R₉、R₁₀选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R₁₂选自氢、羟基、氨基、甲脒、硫脲基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、低级烷基；