[发明专利]阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了一种如式I所示的阿朴菲类生物碱衍生物，其中，R₁、R₂、R₃分别独立的选自H、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、卤素、羟基或硝基。本发明阿朴菲类生物碱衍生物制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便。本发明还公开了所述的阿朴菲类生物碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的阿朴菲类生物碱衍生物对肿瘤细胞株的抑制活性均明显高于NOR，并对正常细胞株具有一定的选择性。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，涉及一种阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的用途。

背景技术

近年来，恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。天然产物往往具有独特的化学结构且活性广泛，但常因各种原因难以直接成药。因此，选择适宜的天然产物作为先导化合物进行结构修饰，以获得具有高效、低毒抗肿瘤活性的候选化合物，已成为目前肿瘤化疗领域的研究热点之一。

阿朴菲类生物碱具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤作用。研究发现，即使相同骨架的阿朴菲类生物碱，如果取代基不同，也会导致类化合物的生理学活性不同。在自然界中已经分离得到的阿朴菲类生物碱有500多种，如波尔定碱广泛存在于檬立米科植物博路都树(Peumus boldus Molina)的叶和树皮中。研究报道，波尔定碱能有效抑制人侵袭性乳腺癌细胞系MDA-MB-231(48h,IC₅₀：46.5±3.1μg/mL)和MDA-MB-468(48h,IC₅₀：50.8±2.7μg/mL)的活性。Liu等采用划痕试验、跨井侵袭试验、蛋白印迹分析、定量-聚合酶链式反应等方法研究异紫堇定碱对肝癌细胞的迁移侵袭能力的影响，结果表明异紫堇定碱可抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力。因此，以阿朴菲类生物碱为先导物进行结构修饰改造，寻找活性更强、成药性更佳的衍生物非常必要。

阿朴菲类生物碱结构通式

发明内容

本发明的目的是以阿朴菲类生物碱为先导物进行结构修饰改造，寻找活性更强的衍生物。

一种如式I所示的阿朴菲类生物碱衍生物：

其中，R₁、R₂、R₃分别独立的选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基或硝基。

优选的，R₁选自H、甲氧基，R₂选自甲基、甲氧基、Cl，R₃选自H、甲氧基。

进一步优选的，R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃，R₁＝H、R₂＝CH₃或OCH₃、R₃＝H。

具体地讲，所述的阿朴菲类生物碱衍生物选自下列化合物：

上述阿朴菲类生物碱衍生物对应的化学名称为：

N-[(4氯)苯丙酰基]去甲异波尔定；

N-[(3,4,5-三甲氧基)苯丙酰基]去甲异波尔定；

N-[(4-甲基)苯丙酰基]去甲异波尔定；

N-[(3,4-二甲氧基)苯丙酰基]去甲异波尔定；

N-[(4-氟)苯丙酰基]去甲异波尔定；

N-[(3-羟基-4-甲氧基)苯丙酰基]去甲异波尔定；

N-[(4-甲氧基)苯丙酰基]去甲异波尔定；