[发明专利]一种钆贝葡胺注射液杂质的制备方法

权利要求书

1.一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪作为起始原料，在纯化水存在的条件下，与氧化钆络合生成结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]；

S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺溶液反应，生成结构式如化合物(Ⅲ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺湿品，冻干，得到目标产物成品；

上述步骤S1和S2的反应式如下所示：

结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺反应前，先冷却至室温后，再经吸附树脂纯化，控制经吸附树脂纯化后包含结构式(Ⅱ)所示化合物的收集液的温度低于30℃；

结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆络合的反应条件：油浴105～115℃加热回流，反应12～20h；

通过HPLC检测B20390色谱纯度跟踪结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆的络合反应进程，其中：

若B20390色谱纯度＜1％，表明络合反应完全；

若B20390色谱纯度≥1％，则补加氧化钆直至反应完全。

2.根据权利要求1所述的一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆的质量比为2:1.1～1。

3.根据权利要求1所述的一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与纯化水的料液比为1g:80mL。

4.根据权利要求1所述的一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，步骤S2.所述葡甲胺溶液为20mg/ml葡甲胺水溶液，边搅拌边滴加该葡甲胺水溶液，调pH为7.0～7.1，稳定30～45min后，放入真空冷冻干燥机干燥，得到目标产物成品。