[发明专利]肉桂酸甲酯作为群体感应抑制剂及其在治疗细菌病害中的应用

说明书

本发明公开了肉桂酸甲酯或其药学上可接受的盐作为群体感应抑制剂在治疗细菌病害中的应用。所述肉桂酸甲酯对于铜绿假单胞菌PAO1和胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种S1的群体感应系统相关致病性表型具有强烈的抑制作用，同时还不影响上述两种病原菌的正常生长，即所述化合物在不影响病原菌生长的同时，能够强烈的抑制病原菌群体感应系统，显著性地降低病原菌的致病性，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；所述化合物可作为病原菌群体感应系统抑制剂，或制备成为相关药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓病原菌对所述化合物抗药性的产生，在病害的预防和/或治疗方面具有较长的有效使用期限，应用前景广阔。

技术领域

本发明涉及细菌病害防治技术领域，更具体地，涉及肉桂酸甲酯作为群体感应抑制剂及其在治疗细菌病害中的应用。

背景技术

铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)属于革兰氏阴性菌，普遍存在于各种环境中，包括水、空气、土壤、植物和动物中，正常人的皮肤、肠道和呼吸道也有该菌的存在。铜绿假单胞菌侵染寄主后，会释放多种毒力因子，包括胞外酶、绿脓菌素、弹性蛋白酶和溶血素等，从而引起宿主复杂的病理变化。铜绿假单胞菌通过QS系统协调一些与致病相关的重要功能，包括形成生物膜、调节免疫反应、群集运动、胞外多糖和毒素的产生。群体感应调控铜绿假单胞菌30％左右的致病基因表达。目前已知铜绿假单胞菌有4个群体感应系统，包括AHLs类信号介导的las系统和rhl系统，喹诺酮类(PQS)信号介导的pqs系统，以及最近发现的以2-(2-羟基苯基)-噻唑基-4-甲醛(Integrated Quorum Sensing Signal，IQS)为信号分子的iqs系统。目前铜绿假单胞菌对多种抗生素均表现出一定的抗药性，因此开发铜绿假单胞菌QS系统抑制剂是一种可有效改善其抗药性，并能有效防治其引发感染的途径。

胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种(Pectobacterium carotovorumssp.carotovorum，Pcc)是革兰氏阴性菌，属于γ-变形菌纲。Pcc可以产生水解酶、植物毒素和碳青霉烯抗生素等一系列致病因子并且分泌到细胞外，在许多园艺作物上引起软腐病，在田间和储存条件下都可能造成严重经济损失。Pcc在侵染与致病过程中会产生一系列的致病因子，其主要致病决定因子是植物细胞壁降解酶(plant cell-wall-degradingenzymes，PCWDEs)。另外一些次级代谢产物(植物毒素和脂多糖)、胞外多糖等也都是Pcc的致病因素。致病因子在病原体内的表达通常受到一系列调节系统的调控，例如群体感应系统和双组份系统等。

传统抗生素通常以细菌生存的关键因素为靶标，导致细菌抗药性的产生越来越普遍和严重，已经严重威胁到人类健康和作物产量。病原细菌利用群体感应(Quorumsensing，QS)系统调控致病性，包括病原菌毒力因子的产生和生物被膜的形成等。因此，群体感应系统可以作为细菌病害防治的新靶点，群体感应抑制剂(Quorum sensing inhibitors，QSIs)作用于细菌的QS系统，在不杀死病原菌的前提下抑制毒力因子的表达，不仅可以缓解甚至防止病原菌产生抗药性，同时还能够有效的控制病原菌引发的感染和/或疾病。因此，以细菌的群体感应系统为靶标，在不影响细菌生长的条件下筛选出有效的群体感应抑制剂(QSIs)，降低毒力因子的产生，可以有效地避免细菌抗药性的产生，为抗菌药物研发提供新思路和新途径。从天然产物中筛选群体感应抑制剂，一方面能够有效的控制细菌引起的病害，另一方面对于环境友好，具有极大应用前景。但是目前有效的群体感应系统抑制剂研究较少，且作用效果有待于提升。例如CN201910684718.X公开了一类化合物在制备细菌群体感应系统抑制剂中的应用，但是其抑制作用还有极大的提升空间。因此有待于提供更多群体感应系统抑制剂的研究。

发明内容