[发明专利]RepSox和Y27632的联合使用在制备视网膜相关疾病药物中的应用

说明书

本发明提供一种RepSox和Y27632的联合使用在制备逆转视网膜色素上皮细胞(RPE)上皮间质转化(EMT)药物中的应用。本发明提供的RepSox和Y27632的联合使用在制备逆转视网膜色素上皮细胞(RPE)上皮间质转化(EMT)药物中的应用，能有效逆转RPE的EMT，维持视网膜的形态，改善视觉功能。该策略有望提供临床治疗RPE的EMT引起的疾病，如PVR和AMD等的一种新的治疗药物组合和治疗方案。

技术领域

本发明涉及一种RepSox和Y27632的联合使用在制备视网膜相关疾病药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

视网膜色素上皮细胞(RPE)是位于神经视网膜和脉络膜之间的单层细胞，在神经视网膜的存活和功能维持中起重要作用[1]。RPE细胞是终末分化的，一生中很少分裂。然而，这些静止的成年RPE细胞可以重新进入细胞周期，在视网膜损伤修复和疾病进展中增殖。在低等生物中，如两栖动物，RPE细胞具有非凡的再生能力，可以完全修复受损的RPE层，甚至包括神经感觉视网膜。相比之下，在高等动物，比如人类，RPE细胞的扩散引起的损伤通常是伴随着病理EMT，通常转化为间充质细胞称为上皮-间质转化(EMT)，失去上皮细胞表型和功能，采用成纤维细胞的表型与扩散和迁移活动增加，最终导致许多眼睛相关的疾病，如增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，年龄相关性黄斑变性(AMD)[2-4]。然而，至今仍没有有效的治疗这些疾病的方法。预防RPE的EMT可能是临床治疗这些疾病以保持视网膜结构和功能的一个有希望的治疗靶点。

EMT在组织愈合、器官纤维化和癌症发展中起着极其重要的作用。RPE细胞中EMT的发生发展是一种类似于损伤修复反应的过程[5]，包括转化生长因子β(growth factorbeta,TGF-β)、Hippo、Wnt、Src和ROCK信号通路等多种信号通路的共同作用。在这些途径中,TGF-β信号通路,包含SMAD-依赖和SMAD独立通路[6]，是一个主要的途径诱导EMT过程的能力。TGF-β是一种神秘的蛋白质，它通过自分泌和旁分泌起作用。低剂量的TGF-β促进细胞增殖，高剂量的抑制细胞增殖。WNT信号通路是促进EMT发生的另一途径。GSK3b和β-catenin是两个主要的下游调节因子。当WNT信号通路被激活时，GSK3b被磷酸化，导致β-catenin在胞质中积累并进一步转运至细胞核，导致EMT相关转录因子的转录[7]。ROCK/Rho信号通路通过调控细胞骨架重排，在入侵和迁移过程中发挥重要作用[8]。这些信号通路相互作用，诱导EMT发生。例如，TGF-β信号的激活刺激了ROCK信号通路[9]。

细胞与细胞的接触对维持RPE的特性很重要。具有完整细胞-细胞接触的RPE细胞可以维持RPE的形态和功能，而失去细胞-细胞黏附的细胞则发生EMT[10]。虽然TGF-β是EMT的强诱导剂，但它不能有效诱导具有完整细胞黏附的RPE细胞发生EMT[11]。此外，与接触较少的半融合细胞相比，融合上皮细胞更难通过TGF-β途径激活EMT[11-14]。因此，细胞间黏附的破坏是EMT发生的必要条件，其他的EMT诱导物加速了EMT的发展。

目前，体外抑制RPE发生EMT的研究较多，但在体内的效果并不理想。例如，Src抑制剂被报道可以逆转RPE的EMT，但不具有临床效果[15]，这可能与EMT微环境效应有关，也可能与体内RPE的EMT晚期有关。事实上，目前大多数研究都集中在抑制处于早期或部分EMT状态的细胞的EMT，这使得间充质上皮转变(MET)容易发生。然而，在AMD或PVR状态下通常发生了RPE完全EMT或者RPE的晚期EMT。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制不同信号通路的小分子组合来治疗RPE的晚期EMT。

本发明采用了如下技术方案：

本发明提供一种药物组合物，其特征在于，包括：RepSox和Y27632，二者的摩尔比为1：1。

本发明提供一种RepSox和Y27632的联合使用在制备逆转视网膜色素上皮细胞(RPE)上皮间质转化(EMT)药物中的应用。